Зомета: инструкция по применению, цена

Зомета – это лекарственное средство синтетического происхождения, которое применяется в онкологической и хирургической практике для лечения метастазов в костную ткань при разнообразных злокачественных новообразованиях.

Лекарственное вещество выпускается в виде прозрачной бесцветной жидкости, из которой непосредственно перед применением изготавливается раствор для инфузионного введения.

Оглавление:

  • Фармакологические свойства препарата
  • Показания к применению
  • Дозировка и способ применения
  • Побочные действия
  • Перечень противопоказаний
  • Особые указания
  • Зомета — аналоги и цены
  • Зомета — отзывы

Объем 1 флакона составляет 5 мл. В каждом флаконе содержится 4 мг активного вещества — золедроновой кислоты. Зомета — это коммерческое название. Помимо основного действующего вещества, флакон содержит и вспомогательные компоненты — воду для инъекций, маннитол, цитрат натрия, азот.

Фармакологические свойства препарата

Основное действующее вещество – золедроновая кислота – является высокоактивным бисфосфонатом. Она обладает ингибирующим воздействием на костную резорбцию, путём воздействия на клетки-остеокласты, разрушающие структуру костной ткани.

Поскольку золедроновая кислота или Зомета обладает высоким сродством к костной ткани, она оказывает на кости селективное воздействие. В результате уменьшается негативное воздействие остеокластов на костную ткань и приостанавливается её разрушение. Следует заметить, что некоторые аспекты механизма действия препарата на сегодняшний день изучены ещё не полностью.

Золедроновая кислота отличается высокой степенью антирезорбтивного действия. Назначение лекарственного препарата пациенткам, страдающим остеопорозом в постменопаузальном периоде снижает риск образования переломов тел и дуг позвонков. Хороший терапевтический эффект отмечается при лечении больных с болезнью Педжета. При этом лекарственное средство никак не влияет на состояние здоровой костной ткани, не изменяет её архитектоники и не нарушает биохимических процессов минерализации.

Согласно инструкции по применению и отзывам специалистов назначение золедроновой кислоты или Зометы при миеломе и опухолях молочной железы оказывает противоопухолевое действие и антиметастатическое. Это свойство препарата позволяет широко применять его для предупреждения метастазов опухолей в костную ткань. Больные отмечают значительное уменьшение выраженности болевого синдрома за счёт ингибирования процессов резорбции костей.

При развитии метастазов злокачественных новообразований в костную ткань. Препарат предупреждает образование переломов и сдавление спинного мозга. Кроме того, существенно снижается гиперкальциемия и гиперкальциурия. Во многих случаях снижается потребность больного в назначении лучевой терапии.

Лекарственное средство очень плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Наибольший эффект отмечается при парентеральном введении. Пиковые концентрации лекарственного вещества в плазме крови достигаются уже к концу инфузии. Препарат связывается с белками плазмы крови на 50%.

Период полувыведения золедроновой кислоты составляет 146 часов. Выведение осуществляется через почки в несколько этапов. При повторных инфузиях кумулятивного эффекта не отмечается. В первые сутки от 40 до 50 % препарата обнаруживается в моче. Оставшаяся часть накапливается в костной ткани и постепенно высвобождается в кровеносное русло. Золедроновая кислота выводится через почки в неизмененном виде.

Показания к применению

Основными показаниями к применению препарата Зомета являются следующие заболевания:

  1. Послеоперационные осложнения и состояния поле перенесённых операций.
  2. Компрессионные травмы позвоночника.
  3. Повышение содержания кальция в организме, связанное с наличием онкологического заболевания.
  4. Снижение массы костной ткани, обусловленное маммологическими злокачественными опухолями.
  5. Для снижения риска осложнений после проведения лучевой терапии.
  6. Патологические переломы костей.
  7. Метастазы в костную ткань при распространённых злокачественных новообразованиях.
  8. Миеломная болезнь.

Дозировка и способ применения

Препарат Зомета вводится внутривенно капельно. Длительность введения раствора должна быть не менее четверти часа. Вводят лекарственное средство с интервалом 3–4 недели.

Рекомендуемая терапевтическая доза взрослым и пожилым больным при миеломной болезни, отдалённых метастазах распространённых злокачественных новообразований составляет 4 мг.

Перед введением содержимое флакона растворяют в 100 мл изотонического раствора натрия хлорид ла или 5% раствора декстрозы.

Параллельно с назначением Зометы пациенту необходимо принимать кальций в дозировке 500 мг в сутки внутрь, а также витамин Д в дозировке 400 мг в сутки.

При гиперкальциемии, развившейся в результате роста злокачественной опухоли, доза для однократного ведения взрослым пациентам, а также людям пожилого и преклонного возраста составляет 4 мг. Рекомендовано также вводить изотонический раствор натрия хлорида для обеспечения адекватной гидратации. Вводить физиологический раствор можно как накануне, так и параллельно с лекарством.

Назначать Препарат Зомета пациентам, у которых имеется недостаточность функции почек, допускается только после тщательной оценки состояния и соотношения ожидаемой пользы и возможного риска от применения этого препарата. Не рекомендуется применять это лекарственное средство пациентам с тяжёлыми нарушениями функций почек.

Побочные действия

На фоне применения препарата Зомета возможно развитие следующих побочных эффектов:

  1. Появление отёчности, раздражения и боли по ходу кубитальной вены в месте введения препарата.
  2. Реакции гиперчувствительности в виде развития ангионевротического отёка.
  3. Осложнения со стороны сердца и сосудов возможны в виде изменения уровня артериального давления и брадикардии.
  4. Дерматологические побочные явления возможны в виде кожных высыпаний, зуда, гипергидроза.
  5. Нарушения со стороны пищеварительного тракта – стоматиты, боль в животе, рвота, сухость во рту, диарея, запоры, тошнота, снижение аппетита вплоть до анорексии.
  6. Нарушения центральной нервной системы могут проявляться в виде бессонницы или повышенной сонливости, тремора конечностей и головы, головной боли, парестезий, гиперестезий, нарушения вкусового восприятия. Психические нарушения возможны в виде расстройства и спутанности сознания, тревоги.
  7. Мочевыделительная система может отреагировать на введение препарата развитием гематурии, нефритами и нефрозами, протеинурией, острой почечной недостаточностью.
  8. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата – миалгии, артралгии, боли в костях, судороги мышц.
  9. Дыхательные нарушения могут проявиться в форме кашля и одышки.
  10. Со стороны органов чувств наблюдается размытое зрение, воспалительные процессы различных структур органа зрения.
  11. Лабораторные показатели на фоне лечения могут быть следующими: повышение в крови концентрации ионов натрия, калия, снижение количества ионов кальция, магния, фосфатных соединений. В общем анализе крови может наблюдаться анемия, лейкопения, панцитопения.

Перечень противопоказаний

Не рекомендуется назначать препарат Зомета пациенткам в период вынашивания беременности и грудного вскармливания, а также всем лицам, страдающим индивидуальной непереносимостью и гиперчувствительностью к лекарственному средству или его отдельным компонентам. Кроме того, не рекомендовано применение золедроновой кислоты в педиатрической практике ввиду достаточного клинического опыта и информации о безопасности такого лечения.

Особые указания

Приступая к лечению препаратом Зомета, необходимо помнить о некоторых важных условиях:

  1. Перед началом лечения препаратом Зомета необходимо убедиться в достаточной степени гидратации организма пациента. При необходимости вводится внутривенно физиологический раствор в необходимом количестве перед началом процедуры или после её окончания. Не следует, однако, допускать и избыточной гидратации, так как это может пагубно отразиться на деятельности сердца и сосудов.
  2. При применении лекарственного средства необходимо осуществлять контроль биохимического состава крови, частности, концентрации электролитов крови. При обнаружении дефицита некоторых составляющих необходимо обеспечить их достаточное количество в организме.
  3. Особое внимание следует уделить нормальному функционированию почек и мочевыделительной системы. При длительном применении возможно повышение в крови уровня креатинина.
  4. Перед началом лечения с применением Зомета пациентам необходимо провести стоматологический осмотр и тщательную санацию полости рта. Во время лечения необходимо строгое соблюдение гигиены полости рта. Все эти меры необходимы в связи с риском развития остеонекроза челюсти.
  5. Возникающие на фоне лечения боли в мышцах и суставах полностью проходят после отмены лекарственного средства.

Зомета — аналоги и цены

Средняя цена на упаковку препарат Зомета составляет на сегодняшний день 10500 рублей.

Для Зомета аналогами являются следующие препараты:

  1. Резоскан.
  2. Резокластин.
  3. Резорба.
  4. Золедрекс или золерикс,
  5. Золедроник.
  6. Верокласт.
  7. Бластера,
  8. Золендронат — тева.
  9. Акласта.

Все перечисленные препараты имеют значительное сходство по структурному составу и фармакологическому эффекту, так как созданы на основе золедроновой кислоты.

Если сравнивать фармакологические характеристики препаратов Зомета и Резорба, — они созданы на основе одного и того же действующего вещества и абсолютно идентичны по терапевтическому эффекту имеют дозировку 4 мг активного вещества. Разница заключается лишь в компании-производителе. Резорба относится к группе препаратов —дженериков и выпускается российской фармацевтической компанией. Цена на дженерик несколько ниже по сравнению с аналогами и находится в диапазоне от 6100 до 8100 рублей.

Все перечисленные выше лекарственные средства относятся к группе аминобисфосфонатов и имеют отличительные черты по сравнению с обычными бисфосфонатами. Поскольку они не усваиваются остеокластами, их терапевтический эффект более высок.

Препарат зомета

Зомета — отзывы

У меня обнаружена опухоль молочной железы с метастазами в позвоночник. Врач — химиотерапевт назначил капельницы Зомета. Капельницы необходимо ставить 1 раз в месяц на протяжении как минимум 2 лет. На сегодняшний день сделали уже 4 капельницы. Конечно, на такой стадии заболевания, как у меня, ещё преждевременно говорить о каком-то противоопухолевом эффекте. Однако уже сейчас не могу не отметить, что стала существенно меньше болеть спина. Раньше боли были такие, что не помогали обезболивающие лекарства. К отрицательным моментам могу отнести частый гриппоподобный синдром и общее недомогание, которые очень тяжело переносятся.

Лариса

У моего мужа обнаружили злокачественную опухоль в предстательной железе с метастазами в скелет. Сказали, что его состояние безнадёжно. По рекомендации онколога около года назад начали ставить капельницы с Зометой — и состояние мужа стало намного лучше. Ушла боль в позвоночнике. Фактически это лекарство продляет ему жизнь. Он прожил уже больше года, хотя состояние все же понемногу ухудшается.

Ангелина

Препарат Зомета по 4 мг в месяц порекомендовал очень хороший грамотный доктор-онколог. Ожидалось, что при введении будут боль в спине, рвота, спутанное сознание. Однако уже после первой капельницы мой отец стал чувствовать себя намного лучше и даже стал выходить гулять по больничному парку. Состояние его улучшается, метастазы становятся меньше, так что теперь у нас появилась надежда на будущее.

Марина

Приведённая выше информация по применению данного препарата представлена исключительно в ознакомительных целях и предназначена для специалистов. Для получения более полной информации необходимо обращаться к аннотации производителя, находящейся в упаковке. Перед началом применения любого препарата рекомендована консультация врача.

Торговое название препарата: Зомета (Zometa)

Международное непатентованное наименование:

Золедроновая кислота (Acidum zoledronicum)

Лекарственная форма:

кнцентрат для приготовления раствора для инфузий, раствор для инфузий

Действующее вещество: золедроновая кислота

Фармакотерапевтическая группа: ингибитор костной резорбции при метастазах в кости

Фармакологические свойства:

Золедроновая кислота — высокоэффективный бисфосфонат, замедляющий костную резорбцию, воздействуя на остеокласты, которые разрушают костную ткань.

Селективное действие на костную ткань объясняется высоким сродством к ней. Бисфосфонаты поглощаются остеокластами только в местах изменения кости. После чего остеокласты замедляют свое действие на костную ткань, и останавливается процесс ее разрушения. Однако, некоторые детали механизма действия препарата не выяснены до конца.

Золедроновая кислота имеет высокую антирезорбционную активность. При применении у лиц с постменопаузным остеопорозом отмечалось достоверное снижение риска переломов позвонков и повторных переломов позвонков. При лечении больных с болезнью Педжета наблюдается достоверный, продолжительный лечебный ответ, нормализация концентрации ЩФ и уровня костного обмена. У пациентов с этими заболеваниями препарат не влияет на состояние нормальной кости, способствует сохранению ее архитектоники и не нарушает процессов минерализации.

Кроме этого, препарат,подавляя пролиферацию клеток, оказывает противоопухолевое действие при миеломе и опухоли молочной железы. Обладает антиметастатическими свойствами, что позволяет применять при наличии костных метастазов и для их профилактики. Ингибирование резорбции кости приводит к значительному уменьшению болевых ощущений.

При онкопатологии с метастатическим поражением костей препарат предотвращает развитие переломов и сдавливание спинного мозга, уменьшает опухолевую гиперкальциемию и выведение кальция с мочой. В большем количестве случаев снижается потребность в лучевой терапии.

Показания к применению:

Костные метастазы распространенных злокачественных опухолей (рак предстательной железы, рак молочной железы) и миеломная болезнь, в т.ч. для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости; гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам и другим компонентам препарата; беременность; период лактации (грудного вскармливания).

Способ применения и дозы:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий и раствор для инфузий применяют путем внутривенного (в/в) капельного введения. Раствор для разведения концентрата не должен содержать кальций! Раствор для инфузии готовят с соблюдением правил асептики. Непосредственно перед введением содержимое 1 флакона концентрата следует развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Неиспользованный раствор можно хранить не более 24 часов с момента приготовления при температуре 2-8 °C, а перед введением его следует довести до комнатной температуры, предварительно достав из холодильника. Зомету нельзя смешивать с содержащими кальций или любые двухвалентные катионы растворами (раствор Рингера лактат) и с другими лекарственными средствами, поэтому для введения раствора золедроновой кислоты необходимо использовать отдельную систему для инфузий. Капельное в/в введение должно длиться не менее 15 минут.

Рекомендованное дозирование.

Метастазы в кости распространенных злокачественных опухолей и миеломная болезнь: по 4 мг 1 раз в 3-4 недели. Препарат следует назначать с одновременным приемом внутрь 500 мг кальция и 400 международных единиц (МЕ) витамина D в сутки.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью (уровень содержания кальция с коррекцией по концентрации альбумина более 12 мг/дл или 3 ммоль/л): 4 мг.

Перед введением зометы, параллельно или после него больному следует назначить введение физиологического раствора, чтобы обеспечить адекватную гидратацию. Перед каждым введением препарата следует определять концентрацию сывороточного креатинина, при нарушении функции почек введение очередной дозы следует отложить. Параметры нарушения функции почек: пациенты с нормальными (менее 1,4 мг/дл) исходными значениями креатинина — при повышении уровня концентрации сывороточного креатинина на 0,5 мг/дл; пациенты с исходным уровнем креатинина более 1,4 мг/дл — при повышении содержания сывороточного креатинина на 1 мг/дл. Возобновить лечение в прежней дозе можно только после восстановления концентрации креатинина до исходного (плюс или минус 10%) уровня.

Побочное действие:

Часто встречаемые нежелательные реакции: лихорадка и гриппоподобный синдром; головная боль; конъюнктивит; анемия; тошнота, рвота, отсутствие аппетита; боли в костях и суставах; нарушения функции почек; гипофосфатемия, гипокальциемия, повышение концентраций креатинина и мочевины.

Редко встречаемые реакции: головокружение, спутанность сознания, чувство тревоги, тремор, расстройства сна; лейкопения, панцитопения; нечеткость зрения, увеит; диарея, запор, боли в животе, стоматит, сухость во рту; одышка, кашель; зуд, сыпь; мышечные судороги; повышение или снижение АД, брадикардия; гематурия, протеинурия, ОПН; астения, отеки, увеличение веса; гипомагниемия, гипокалиемия, гипернатриемия.

В очень редких случаях наблюдалось развитие сонливости, фибрилляции предсердий, бронхоспазма, анафилактического шока и крапивницы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Одновременное назначение аминогликозидов и золедроновой кислоты увеличивает риск развития гипокальциемии.

Не следует назначать препарат с ЛС, обладающими нефротоксическим действием.

В комбинации с талидомидом возрастает риск возникновения нарушений функции почек и ОПН у больных с множественной миеломой.

Отмечается химическая несовместимость раствора зометы и раствора Рингера.

Срок годности: 3 года

Условия отпуска из аптек: по рецепту

Производитель: Новартис Фарма, Швейцария (4603695000308, 4603695005057).

Зомета® (Zometa)

Последняя актуализация описания производителем 22.12.2009 Рекомендуются более актуальные описания:

  • Резорба

Фильтруемый список

Действующее вещество:

Золедроновая кислота* (Zoledronic acid*)

АТХ

M05BA08 Золедроновая кислота

Фармакологическая группа

  • Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • C41 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей других и неуточненных локализаций (остеосаркома, рак остеогенный)
  • C50 Злокачественные новообразования молочной железы
  • C61 Злокачественное новообразование предстательной железы
  • C79.5 Вторичное злокачественное новообразование костей и костного мозга
  • C90.0 Множественная миелома
  • E83.5.0* Гиперкальциемия
  • M84.4 Патологические переломы, не классифицированные в других рубриках

Состав и форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 5 мл (1 фл.)
золедроновой кислоты моногидрат 4,264 мг
(соответствует 4 мг золедроновой кислоты безводной)
вспомогательные вещества: маннитол, натрия цитрат, вода для инъекций, азот

во флаконах по 5 мл; в пачке картонной 1 флакон.

Описание лекарственной формы

Прозрачная бесцветная жидкость.

Характеристика

Бифосфонат. Ингибитор резорбции костной ткани.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — ингибирующее костную резорбцию.

Фармакодинамика

Золедроновая кислота относится к высокоэффективным бисфосфонатам, обладающим избирательным действием на кость. Препарат подавляет резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты.

Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при костных метастазах:

in vivo: ингибирование остеокластической резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводящее к снижению роста опухолевых клеток; антиангиогенная активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается также выраженным снижением болевых ощущений.

in vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитотоксическая и проапоптическая активность, синергический цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивная/антиинвазивная активность.

Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и раковой опухоли молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток раковой опухоли молочной железы через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и животных, оказывает антиангиогенное действие.

У больных раком молочной железы, раком предстательной железы и другими сóлидными опухолями с метастатическим поражением костей Зомета предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическими. У больных множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как минимум одного костного очага эффективность Зометы в дозе 4 мг сравнима с памидронатом в дозе 90 мг.

У больных с опухолевой гиперкальцемией действие Зометы характеризуется снижением уровня кальция в сыворотке крови и выведения кальция с мочой. Среднее время до нормализации уровня кальция составляет около 4 дней. К 10-му дню концентрация кальция нормализуется у 87–88% больных. Среднее время до рецидива (скорректированный по альбумину уровень кальция сыворотки — не менее 2,9 ммоль/л) составляет 30–40 дней. Значимых различий между эффективностью Зометы в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальцемии не наблюдается.

Исследования не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяжести нежелательных явлений, наблюдавшихся у пациентов, получавших Зомету в дозах 4 или 8 мг, памидронат в дозе 90 мг или плацебо как при лечении костных метастазов, так и гиперкальцемии.

Фармакокинетика

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии Зометы сывороточные концентрации быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% — после 4 ч и менее чем на 1% — после 24 ч с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0,1% от максимальной до повторной инфузии на 28-й день.

Золедроновая кислота, введенная в/в, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с T1/2 0,24 ч и 1,87 ч и длительная фаза с конечным T1/2, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней.

Золедроновая кислота не подвергается системному метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается (39±16)% введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет (5,04±2,5) л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.

Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией или недостаточностью функции печени не проводились. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует фермент P450 человека и не подвергается биотрансформации, это позволяет предположить, что состояние функции печени сколько-нибудь существенным образом не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты. С калом выводится менее 3% дозы препарата.

Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с клиренсом креатинина и составляет (75±33)% от Cl креатинина, достигающего в среднем (84±29)% (диапазон — 22–143 мл/мин) у 64 пациентов, включенных в исследование. Анализ популяции показал, что у пациентов с Cl креатинина 20 мл/мин (почечная недостаточность тяжелой степени) или 50 мл/мин (почечная недостаточность средней степени тяжести) рассчитанный клиренс золедроновой кислоты — 37 и 72% соответственно от значения клиренса золедроната у пациентов с Cl креатинина 84 мл/мин. Ограниченные фармакокинетические данные получены для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин).

Показано низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови. Связывание с белками плазмы — низкое (около 50%) и не зависит от концентрации Зометы.

Показания препарата Зомета®

костные метастазы распространенных злокачественных опухолей (рак предстательной железы, рак молочной железы) и миеломная болезнь, в т.ч. для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости;

гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью.

Противопоказания

повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам и другим компонентам препарата;

беременность;

период лактации (грудного вскармливания).

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат Зомета противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Информация о частоте нежелательных реакций при применении Зометы в дозе 4 мг основывается, главным образом, на данных, полученных при проведении длительной терапии. Нежелательные реакции, связанные с применением Зометы, обычно слабовыраженные и транзиторные; подобны тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов.

При в/в введении обычно отмечалось развитие гриппоподобного синдрома почти у 9% пациентов, при этом наблюдались боли в костях, лихорадка, общее недомогание, озноб.

Иногда (приблизительно у 3% пациентов) сообщалось о случаях артралгии и миалгии.

Часто (приблизительно у 20% пациентов) уменьшение почечной экскреции кальция сопровождалось резким снижением концентрации фосфора, что протекало бессимптомно и не требовало лечения. Приблизительно у 3% пациентов концентрация кальция в сыворотке уменьшалась до гипокальциемии (без клинических проявлений).

Имеются сообщения о таких реакциях со стороны ЖКТ после в/в инфузии Зометы, как тошнота (5,8%) и рвота (2,6%).

Местные реакции в месте инфузии, такие как покраснение или отечность и/или боль, наблюдались менее чем у 1% пациентов.

Анорексия наблюдалась у 1,5% пациентов, получавших Зомету в дозе 4 мг.

Наблюдалось несколько случаев сыпи или зуда (менее 1%).

Как и при применении других бисфосфонатов, сообщается о случаях конъюнктивита — приблизительно 1%.

Имеются сообщения о нарушении функции почек (2,3%); однако другие факторы риска у больных этой группы могут также иметь значение.

На основании суммарного анализа контролируемых исследований сообщалось о развитии тяжелой анемии (гемоглобин — <8,0 г/дл) у 5,2% пациентов, получающих Зомету в дозе 4 мг, по сравнению с 4,2%, получающих плацебо.

Со стороны органов кроветворения: часто — анемия, иногда — тромбоцитопения, лейкопения; редко — панцитопения.

Со стороны периферической нервной системы и ЦНС: часто — головная боль; иногда — головокружение, парестезии, нарушения вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, тремор, чувство тревоги, расстройства сна; редко — спутанность сознания.

Со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит; иногда — размытость зрения; очень редко — увеит, эписклерит.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, анорексия; иногда — диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы: иногда — одышка, кашель.

Дерматологические реакции: иногда — зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную), повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — боли в костях, миалгия, артралгия, генерализованные боли; иногда — мышечные судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — выраженное повышение или снижение АД; редко — брадикардия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — нарушения функции почек; иногда — острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

Со стороны иммунной системы: иногда — реакции повышенной чувствительности; редко — ангионевротический отек.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто — гипофосфатемия; часто — повышение сывороточных концентраций креатинина и мочевины, гипокальциемия; иногда — гипомагниемия, гипокалиемия; редко — гиперкалиемия, гипернатриемия.

Местные реакции: боль, раздражение, отечность, образование инфильтрата в месте введения препарата.

Прочие: часто — лихорадка, гриппоподобный синдром (включающий общее недомогание, озноб, болезненное состояние, жар), иногда — астения, периферические отеки; боль в грудной клетке, увеличение массы тела.

Следует иметь в виду, что при применении других бисфосфонатов у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма, однако при применении Зометы данного явления не наблюдалось.

В клинических исследованиях при применении золедроновой кислоты (в дозе 4 мг каждые 3–4 нед) у пациентов с онкологическими заболеваниями повышения частоты фибрилляций не наблюдалось.

На фоне терапии Зометой в клинической практике отмечались следующие нежелательные явления вне зависимости от наличия причинно-следственной связи с применением препарата: при лечении пациентов бифосфонатами (в т.ч. Зометой) в клинической практике описаны редкие случаи развития остеонекроза челюсти (обычно после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства).

В очень редких случаях на фоне применения Зометы наблюдалось снижение АД, приводящее к обмороку или циркуляторному коллапсу (в основном у пациентов с факторами риска); развитие сонливости, бронхоконстрикции, фибрилляции предсердий, анафилактических реакций/шока и крапивницы.

Взаимодействие

При одновременном применении с Зометой других часто применяемых лекарственных средств (противоопухолевые средства, диуретики, антибиотики, анальгетики) каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечено.

По данным, полученным в исследованиях in vitro, золедроновая кислота не имеет существенного связывания с белками плазмы и не ингибирует ферменты системы цитохрома P450. Тем не менее специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку одновременное действие этих препаратов проявляется увеличением продолжительности снижения концентрации кальция в плазме крови.

Осторожность необходима при одновременном применении Зометы с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием.

Следует также иметь в виду вероятность развития гипомагниемии.

У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска развития нарушений функции почек при в/в введении бисфосфонатов, таких как Зомета, в комбинации с талидомидом.

Фармацевтическое взаимодействие

Разведенный раствор Зометы нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими ионы кальция (например раствором Рингера).

При использовании для введения Зометы стеклянных флаконов, инфузионных систем и мешков разных типов, изготовленных из ПВХ, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы), каких-либо признаков несовместимости с Зометой не обнаружено.

Способ применения и дозы

В/в, капельно; длительность инфузии — не менее 15 мин. Кратность назначения — каждые 3–4 недели. При костных метастазах распространенных злокачественных опухолей и миеломной болезни взрослым и пациентам пожилого возраста рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг. Перед введением препарата разводят концентрат (содержимое 1 фл.) в 100 мл раствора для инфузий, не содержащего кальций (0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы).

Пациентам также следует дополнительно назначить кальций внутрь в дозе 500 мг/сут и витамин D внутрь в дозе 400 МЕ/сут.

При гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л), взрослым и пациентам пожилого возраста рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг. Для обеспечения адекватной гидратации пациента рекомендуется введение физиологического раствора перед, параллельно или после инфузии Зометы.

Решение о лечении Зометой гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы терапии. Пациентам, у которых концентрация креатинина в сыворотке составляет <400 мкмоль/л или <4,5 мг/дл, не требуется коррекции режима дозирования.

При костных метастазах распространенных злокачественных опухолей и миеломной болезни доза Зометы зависит от исходного уровня клиренса креатинина, рассчитанного по формуле Cockcroft-Gault. Не рекомендуют применять Зомету у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (значения Cl креатинина ≤30 мл/мин).

Рекомендуемые дозы у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (значения Cl креатинина 30–60 мл/мин) приведены ниже.

После начала терапии Зометой следует проводить определение концентрации сывороточного креатинина перед введением каждой дозы препарата. При выявлении нарушений функции почек очередное введение Зометы следует отложить. Нарушения функции почек определяются по следующим параметрам:

— для пациентов с нормальными исходными значениями креатинина (<1,4 мг/дл) — повышение концентрации сывороточного креатинина на 0,5 мг/дл.

— для пациентов с отклонениями исходного уровня креатинина (>1,4 мг/дл) — повышение концентрации сывороточного креатинина на 1 мг/дл.

Терапию Зометой возобновляют только после того, как уровень креатинина достигает значений в пределах 10% от исходной величины, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.

Правила приготовления раствора для инфузий

Из концентрата 4 мг/5 мл (содержимое 1 фл.) готовят раствор для инфузий. Раствор следует готовить в асептических условиях. Перед введением препарата разводят концентрат (содержимое 1 фл. или меньший объем, если требуется) в 100 мл раствора для инфузий, не содержащего кальций (0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы). Приготовленный раствор Зометы желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный сразу раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C не более чем 24 ч. Перед введением раствор следует выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры.

Общее время между разведением концентрата, хранением приготовленного раствора в холодильнике при температуре 2–8 °C и окончанием введения препарата не должно превышать 24 ч.

Раствор Зометы не следует смешивать с любыми другими лекарственными препаратами. Зомету не следует смешивать с какими-либо растворами, содержащими кальций или любые другие двухвалентные катионы, такими как раствор Рингера лактата. Приготовленный раствор золедроновой кислоты необходимо вводить с использованием отдельной системы для в/в инфузий.

Передозировка

Симптомы: при острой передозировке препарата (ограниченные данные) отмечались нарушение функции почек (в т.ч. почечная недостаточность), изменение электролитного состава (в т.ч. концентраций кальция, фосфатов и магния в плазме крови). Пациент, получивший препарат в дозе, превышающей рекомендованную, должен находиться под постоянным наблюдением.

Лечение: при возникновении гипокальциемии с клинически значимыми проявлениями показано проведение инфузии кальция глюконата.

Применение при нарушениях функции печени. Поскольку имеются ограниченные клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, не представляется возможным дать специфические рекомендации для данной категории пациентов.

Применение при нарушениях функции почек. При решении вопроса о применении Зометы у больных с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек, необходимо оценить состояние больного и сделать вывод о том, преобладает ли потенциальная польза от введения препарата над возможным риском.

Перед каждым введением Зометы следует определять концентрацию креатинина в сыворотке. В начале лечения препаратом больных с костными метастазами, имеющих нарушения функции почек слабой и средней степени выраженности, рекомендуется применять Зомету в пониженных дозах. У пациентов, у которых нарушение функции почек появилось во время терапии Зометой, можно продолжать терапию препаратом только после того, как концентрация креатинина вернется к значениям, которые находятся в пределах 10% от исходной величины.

Учитывая возможность нарушения функции почек при применении бисфосфонатов, в т.ч. Зометы, а также ввиду отсутствия исчерпывающих данных о клинической безопасности препарата у больных с тяжелыми нарушениями функции почек (концентрация креатинина в сыворотке ≥400 мкмоль/л или ≥4,5 мг/дл — у больных с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью и ≥265 мкмоль/л или ≥3,0 мг/дл — у больных со злокачественными опухолями с метастазами в кости) и наличия весьма ограниченных фармакокинетических данных у больных с исходными тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина≤30 мл/мин), применение Зометы у этого контингента больных не рекомендуется.

Перед инфузией следует убедиться в адекватной гидратации пациента. При необходимости рекомендуется введение физиологического раствора перед, параллельно или после инфузии Зометы. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

После введения Зометы необходим постоянный контроль концентрации кальция, фосфора, магния и креатинина в сыворотке крови. При развитии гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может возникнуть необходимость в кратковременном дополнительном введении соответствующих веществ. У пациентов с нелеченной гиперкальциемией, как правило, имеется нарушение функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг функции почек у данной категории больных.

При решении вопроса о лечении Зометой пациентов с костными метастазами с целью снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости, следует принимать во внимание, что терапевтический эффект наступает через 2–3 мес после начала лечения Зометой.

Имеются отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне применения бисфосфонатов. К факторам риска возникновения подобных осложнений относятся дегидратация, предшествующая почечная недостаточность, многократное введение Зометы или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных ЛС, и слишком быстрое введение препарата. Несмотря на то, что риск вышеописанных осложнений снижается при условии введения Зометы в дозе 4 мг в течение не менее 15 мин, возможность нарушения функции почек сохраняется.

Отмечались случаи ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости в проведении гемодиализа при первом или однократном применении Зометы.

Повышение сывороточных концентраций креатинина также наблюдается у некоторых пациентов при длительном применении Зометы в рекомендуемых дозах, хотя менее часто.

Поскольку имеются ограниченные клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, не представляется возможным дать специфические рекомендации для данной категории пациентов.

Описаны случаи остеонекроза челюсти у онкологических больных на фоне противоопухолевого лечения, включающего бисфосфонаты (в т.ч. Зомету). У многих пациентов имели место признаки местного инфекционно- воспалительного процесса, включая остеомиелит.

В клинической практике наиболее часто развитие остеонекроза челюсти отмечалось у пациентов с распространенным раком молочной железы и миеломной болезнью, а также при наличии стоматологических заболеваний (в т.ч. после удаления зуба, при заболеваниях пародонта, неудовлетворительной фиксации зубных протезов). Известными факторами риска остеонекроза челюсти являются: рак, сопутствующее раку лечение (в т.ч. химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды), сопутствующие заболевания (в т.ч. анемия, коагулопатия, инфекция, предшествующее заболевание полости рта).

Перед назначением бисфосфонатов пациентам с онкологическими заболеваниями следует провести стоматологическое обследование и выполнить соответствующие профилактические процедуры, а также рекомендовать строгое соблюдение правил гигиены полости рта.

Во время лечения этих пациентов следует, по возможности, избегать стоматологических операций. Нет данных, что прерывание лечения бисфосфонатами до стоматологических вмешательств снижает риск остеонекроза челюсти. План лечения конкретного пациента должен основываться на индивидуальной оценке соотношения риск/польза.

В клинической практике сообщалось о нечастых случаях развития сильной и в некоторых случаях инвалидизирующей боли в костях, суставах и мышцах на фоне применения бисфосфонатов, к которым относится и золедроновая кислота.

Указанные симптомы развивались в течение периода от 1 дня до нескольких месяцев с момента начала лечения. После прекращения лечения у большинства пациентов симптомы проходили. У нескольких пациентов симптомы повторялись при возобновлении терапии или назначении другого бисфосфоната.

Зомета содержит то же действующее вещество, что и Акласта — золедроновую кислоту. Пациенты, получающие терапию Зометой, не должны получать одновременно Акласту.

Использование в педиатрии. Эффективность и безопасность применения Зометы в педиатрической практике до настоящего времени не установлены.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Изучение влияния Зометы на способность управлять автотранспортом и работающими механизмами не проводилось.

Условия хранения препарата Зомета®

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Зомета®

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп

Рубрика МКБ-10 Синонимы заболеваний по МКБ-10
C41 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей других и неуточненных локализаций (остеосаркома, рак остеогенный) Злокачественная лимфома кости
Костная ретикулосаркома
Опухоли костей злокачественные
Опухоли костей и суставов
Опухоль Юинга
Саркома Юинга
Синовиальная саркома
Юинга саркома
C50 Злокачественные новообразования молочной железы Гормонозависимая форма рецидивирующего рака молочной железы у женщин в менопаузе
Гормонозависимый рак молочной железы
Диссеминированная карцинома молочной железы
Диссеминированный рак молочной железы
Диссеминированный рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2
Злокачественная опухоль молочной железы
Злокачественное новообразование молочной железы
Карцинома молочной железы
Контралатеральный рак молочной железы
Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы
Местно-распространенный рак молочной железы
Местно-рецидивирующий рак молочной железы
Метастазирующая карцинома молочной железы
Метастазы опухолей молочной железы
Метастатическая карцинома молочной железы
Неоперабельная карцинома молочной железы
Неоперабельный рак молочной железы
Опухоли молочных желез
Рак груди у женщин с метастазами
Рак груди у мужчин с метастазами
Рак грудной железы
Рак грудных желез у мужчин
Рак молочной железы
Рак молочной железы с отдаленными метастазами
Рак молочной железы в постменопаузе
Рак молочной железы гормональнозависимый
Рак молочной железы с локальными метастазами
Рак молочной железы с метастазами
Рак молочной железы с регионарными метастазами
Рак молочных желез с метастазами
Рак соска и ареолы молочной железы
Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы
Распространенный рак молочной железы
Рецидивирующий рак молочной железы
Рецидивы опухолей молочной железы
РМЖ
Эстрогензависимый рак молочной железы
Эстрогенозависимый рак молочной железы
C61 Злокачественное новообразование предстательной железы Аденокарцинома предстательной железы
Гормонозависимый рак предстательной железы
Гормонорезистентный рак предстательной железы
Злокачественная опухоль предстательной железы
Злокачественное новообразование простаты
Карцинома предстательной железы
Местно-распространенный неметастатический рак предстательной железы
Местно-распространенный рак предстательной железы
Местнораспространенный рак предстательной железы
Метастазирующая карцинома предстательной железы
Метастазирующий рак предстательной железы
Метастатический гормонорезистентный рак предстательной железы
Неметастатический рак предстательной железы
Неоперабельный рак предстательной железы
Рак предстательной железы
Рак простаты
Распространенный рак предстательной железы
Тестостерон-зависимый рак предстательной железы
C79.5 Вторичное злокачественное новообразование костей и костного мозга Костный метастаз
Метастазы в кости
Метастатическое поражение костей
Опухоли костей метастатические
C90.0 Множественная миелома Миелома
Миелома множественная
E83.5.0* Гиперкальциемия Гиперкальциемический криз
Идиопатическая гиперкальциемия новорожденных
Молочно-щелочной синдром
M84.4 Патологические переломы, не классифицированные в других рубриках Патологический перелом

Зомета в лечении костных метастазов и нарушений минерального обмена у онкологических больных

Остеопороз у больных со злокачественными новообразованиями характеризуется снижением плотности костной ткани и может развиваться и как результат возрастной перестройки, и как результат воздействия на кость биологически активных веществ, вырабатываемых опухолью. У онкологических больных риск развития остеопороза выше, чем в общей популяции, поскольку факторами риска развития остеопороза являются не только сопутствующие заболевания (диабет, бронхиальная астма, анемия, др.) и некоторые другие факторы (курение), но и влияющие на состояние костной ткани вещества, вырабатываемые опухолью, противоопухолевое лечение (системная химиотерапия, лучевая терапия, андрогенная или эстрогенная депривация), сопутствующая терапия (длительный прием глюкокортикоидов).
Гиперкальциемия у больных со злокачественными новообразованиями делится на локальную и гуморальную. В случае локальной гиперкальциемии повышение уровня кальция в сыворотке крови связано с местным разрушением кости под действием опухолевых клеток. В случае гуморальной гиперкальциемии уровень кальция повышается под действием вырабатываемых опухолью биологически активных веществ: паратгор­мон–по­добного пептида (90%), других продуктов (факторы роста, факторы некроза опухоли, интерлейкины, цитокины). Гуморальная гиперкальциемия при отсутствии метастазов в костях встречается у 10% больных и более характерна для секретирующих биологически активные вещества опухолей, таких как рак легкого, щитовидной железы и опухоли нейроэндокринной природы. При костных метастазах рака молочной железы, легкого, предстательной железы, множественной миеломе гиперкальциемия, по данным ряда авторов, выявляется у 4–13% больных . В клинической практике под гиперкациемией понимают повышение уровня кальция выше верхней границы нормы – 2,6 ммоль/л; выделяют легкую степень – уровень кальция 2,6–3,0 ммоль/л, среднюю – уровень кальция 3,0–3,38 ммоль/л, высокую – уровень кальция выше 3,38 ммоль/л. Гиперкальциемия приводит к полиурии и нарушениям со стороны желудоч­но–ки­шеч­ного тракта, прогрессирующей дегидратации и снижению скорости клубочковой фильтрации. В результате увеличивается обратное всасывание кальция в почках, системная гиперкальциемия усугубляется и создает патологический «замкнутый круг». Симптомы гиперкальциемии варьируют в зависимости от уровня кальция сыворотке и состояния пациента от сухости во рту, жажды, полиурии, запора, тошноты, рвоты до почечной недостаточности, помрачения сознания. Гиперкаль­цие­мия с уровнем кальция в сыворотке выше 3,0–3,2 ммоль/л является состоянием, представляющим реальную угрозу жизни пациентов, и требует проведения интенсивной инфузионной терапии. По мнению нефрологов, лечение больных со средней и высокой степенями гиперкальциемии должно начинаться с проведения инфузионной терапии под контролем общего состояния, уровня электролитов в сыворотке и диуреза.
Метастазы в кости
На протяжении всей жизни человека происходит постоянное костеобразование, важную роль в этом процессе играют активность остеокластов, резорбирующих костную ткань, и остеобластов, способствующих ее формированию. В процессе метастазирования по кровеносным сосудам опухолевые клетки проникают в костную ткань. В формировании костного метастаза определяющими событиями являются колонизация опухолевых клеток в кости, влияние опухолевых клеток на клетки костного мозга с последующим «вытеснением» нормальных клеток, нарушение взаимоотношений между остеокластами и остеобластами, с последующим «разобщением» их работы – под действием веществ, секретируемых опухолевыми клетками (факторов роста, факторов некроза опухоли, интерлейкинов, цитокинов, паратгормон–подобного пептида, др.). В зависимости от патогенеза метастазы в кости делят на литические, бластические и смешанные. Активация остеокластов приводит к разрушению структуры кости (остеолизу) и развитию литических метастазов; такой тип поражения характерен, например, для рака молочной железы, множественной миеломы. Напротив, активация остеобластов приводит к патологическому костному образованию и развитию бластических метастазов; такой тип поражения характерен, например, для рака предстательной железы . При смешанных метастазах наблюдается активация обоих типов клеток (как остеокластов, так и остеобластов). На рисунке 1 представлена схема взаимодействия опухолевой клетки и кости.
Основные жалобы больных с метастазами в кости – боли, ограничение активности. Метастазы в кости могут не сопровождаться клиническими проявлениями (на­пример, бластические метастазы чаще протекают бессимптомно).
Установлено, что боли в костях не зависят от типа опухоли, локализации, числа и размеров метастатических очагов. Патогенез боли при метастазах связан с нарушением структуры и нормальной анатомии кости (микротрещины в костной трабекуле, растяжение периоста, вовлечение нервных окончаний) и воздействием на рецепторы боли биологически активных веществ, вырабатываемых опухолевыми клетками.
Диагноз метастатического поражения костей устанавливают на основании данных радиоизотопного исследования костей скелета и рентгенологических методов (рентгенографии, компьютерной томографии, магнитно–резонансной томографии). Следует помнить, что около 10% метастазов, выявленных радиоизотопным методом, не имеют рентгенологических признаков, то есть являются рентгенонегативными. В настоящее время большинство исследователей считают, что в таких случаях для установления диагноза достаточно данных только радиоизотопного исследования. На основании данных рентгенологических методов обследования устанавливают тип поражения кости (литический, смешанный, бластический). Дополнительную информацию дает определение костных маркеров в сыворотке крови и моче. Костные маркеры повышены примерно у 50% больных с костными метастазами. Маркеры активности остеокластов – продукты деградации коллагена (NTX, CTX) и тартрат–резистентная щелочная фосфатаза (TRACPS), остеобластов – костная фракция щелочной фосфатазы (CPALP, в норме примерно 50% от общего уровня щелочной фосфатазы в сыворотке), белки костного матрикса: коллагеновый – проколлаген 1 типа, неколлагеновый – oстеокальцин . Костные маркеры в клинической практике используют, как дополнительные факторы оценки эффективности терапии.
Для лечения костных метастазов используют весь арсенал методов: системную специфическую противоопухолевую терапию (цитостатики, препараты эндокринной терапии), методы локального воздействия (хирургия, лучевая терапия), так называемую поддерживающую терапию, в том числе назначение бисфосфонатов (с целью подавления костной резорбции) и анальгетиков. У больных с костными метастазами могут возникать ассоциированные с изменениями в костях осложне­ния – так называемые события, связанные со скелетом, или костные осложнения (SRE, skeletal related event). Помимо стандартных критериев оценки эффективности проводимого лечения, принятых у практических онкологов, в случае лечения костных метастазов используются также следующие критерии: частота и риск развития SRE, время до развития SRE, время между первым и вторым SRE .
К костным осложнениям (SRE) относятся следующие события:
1) патологические переломы костей, в том числе компрессионные переломы тел позвонков (со снижением высоты тела позвонка на 25% и более между двумя рентгенологическими исследованиями);
2) компрессия спинного мозга;
3) появление или усиление болей, связанных с метастазами в кости;
4) необходимость выполнения хирургического вмешательства;
5) необходимость проведения лучевой терапии.
У больных с метастатическим поражением костей скелета отмечается в среднем 4 костных осложнения в год. Патологические переломы костей возникают в среднем через 11 месяцев после установления диагноза метастатического поражения костей. В таблице 1 представлены данные о частоте (в %) костных осложнений у больных с различными злокачественными новообразованиями.
Развитие SRE не только снижает качество жизни больных с костными метастазами, зачастую приводя к их инвалидизации, но и препятствует продолжению специфического противоопухолевого лечения, таким образом негативно влияя на продолжительность жизни больных диссеминированными злокачественными новообразованиями с метастазами в кости. С экономической точки зрения предотвращение развития костных осложнений, снижение их частоты и увеличение времени до их развития представляется очевидно более выгодным, чем лечение костных осложнений и социальная адаптация больных с осложнениями костных метастазов. Многочисленные клинические и экспериментальные исследования в области биологии развития костных метастазов позволили ученым разработать новый класс препаратов, названных бисфосфонатами.
Бисфосфонаты по своей химической структуре являются аналогами пирофосфатов костного матрикса, которые устойчивы к расщепляющему действию ферментов (щелочной фосфатазы). Бисфосфонаты снижают активность остеокластов, что в результате приводит к подавлению резорбции костной ткани. Кроме того, в ряде исследований показана способность бисфосфонатов потенцировать противоопухолевый эффект цитостатиков, гормонов и лучевой терапии . Внедрение в клиническую практику бисфосфонатов – группы препаратов, направленных на специфическую коррекцию нарушений минерального обмена и избирательное воздействие на метастатически измененную кость, открыли новые возможности для паллиативной помощи онкологическим больным.
Cуществуют бисфосфонаты для внутривенного введения и приема внутрь: наиболее часто для внутривенного введения назначают Зомету (золедроновую кислоту) и Бондронат (ибандроновую кислоту), пероральные препараты представлены Бонефосом (клодроновая кислота) и таблетированным Бондронатом. В таблице 2 представлены данные о бисфосфонатах, наиболее часто используемых в клинической практике.
Зомета® – Золедроновая кислота (Zolendronic acid) бис – бисфосфонат третьего поколения. Уникальная формула Зометы – в молекуле содержится два атома азота (у других бисфосфонатов – один) – делает препарат активным не только в отношении зон дефектов в костях, вызванных метастазами, но и действующим против самих опухолевых клеток. Зомета избирательно действует на костные метастазы: проникая в костную ткань, концентрируется вокруг остеокластов и в лакунах резорбции, задерживает созревание и миграцию остеокластов, вызывает их апоптоз, снижает секрецию лизосомальных ферментов (кроме Р450), что приводит к нарушению адгезии опухолевых клеток в кости и прекращению опухолевой резорбции костной ткани. В отличие от других бисфосфонатов Зомета обладает способностью угнетать новообразование сосудов в опухоли (антиангиогенный эффект) и вызывать апоптоз опухолевых клеток. Противоопухолевое действие Зометы ранее было доказано в исследованиях в отношении клеток рака молочной железы и миеломы. В 2007 г. появились аналогичные данные в отношении клеток рака предстательной железы и легкого. В ряде клинических исследований показано потенцирующее действие Зометы на противоопухолевый эффект цитостатиков, применяемых в химиотерапии опухолей.
Зомета выпускается в форме концентрата для инфузий, 1 флакон содержит 4 мг золедроновой кислоты – дозу, необходимую для однократного введения. Концентрат золедроновой кислоты перед введением разводят в 100 мл физиологического раствора и вводят в виде внутривенной инфузии не менее 15 минут. Приготовленный, но не использованный раствор хранят при температуре +4 – +8°С не более суток, раствор должен быть использован в течение 24 часов от момента приготовления.
Нежелательные явления при лечении Зометой обычно незначительные и преходящие. Побочные действия Зометы принципиально не отличаются по частоте и выраженности от других внутривенных бисфосфонатов, то есть являются характерными для всей лекарственной группы . Данные о нежелательных явлениях и их частоте представлены в таблице 3.
Повышение температуры, боли в мышцах и спине, гриппоподобный синдром чаще отмечаются в первые двое суток после инфузии Зометы, легко купируются приемом неспецифических противовоспалительных средств. При последующем введении Зометы противовоспалительные средства могут быть назначены с целью профилактики.
Золедроновая кислота выводится в неизмененном виде через почки; на фоне терапии Зометой может отмечаться повышение уровня сывороточного креатинина, у больных с почечной недостаточностью – ухудшение состояния функции почек. Уменьшение времени инфузии Зометы (менее 15 минут) может с большей вероятностью приводить к повреждающему действию золедроната на почки. Больным с исходным нарушением функции почек Зомету следует назначать с осторожностью, при повышении уровня креатинина введение Зометы следует временно прекратить. Возобновить инфузии Зометы следует при нормализации уровня креатинина или снижения его уровня до исходного (±10%). Всем пациентам, получающим Зомету, следует определять уровень креатинина сыворотки перед каждой инфузией, также не следует уменьшать время инфузии. В таблице 4 представлены рекомендации относительно коррекции дозы Зометы у больных с почечной недостаточностью в зависимости от уровня креатинина; не следует назначать Зомету больным с уровнем креатинина менее 30 мл/мин. (опыта клинических исследований бисфосфонатов, в том числе и Зометы, у больных этой группы в настоящее время нет).
При лечении Зометой возможны реакции со стороны ЖКТ (тошнота, рвота). Локальные реакции в месте введения, такие как покраснение и припухлость, наблюдаются нечасто. В большинстве случаев требуется неспецифическое лечение и симптомы стихают в течение 24–48 часов.
К серьезным, но редким осложнениям длительной терапии бисфосфонатами относится остеонекроз челюсти (чаще – нижней). При непрерывной терапии Зометой в течение 12 месяцев остеонекроз челюсти развивается с частотой до 1%, риск развития осложнения несколько увеличивается при длительном непрерывном лечении. Природа осложнения до конца не ясна, к факторам риска развития остеонекроза челюсти относятся: удаление зуба (или другая травма в области полости рта), неудовлетворительная гигиена полости рта, воздействие системных факторов (иммуносупрес­сия, химиотерапия, бисфосфонаты), а также злокачественное новообразование кости (как первичное, так и метастатическое). Американское Общество стоматологов (ADA) совместно со специалистами Американского Общества клинических онкологов (ASCO) разработали клинические рекомендации по профилактике остеонекроза челюсти. Врачу, который назначает бисфосфонаты, в том числе и Зомету, следует осмотреть полость рта пациента до назначения ему любого бисфосфоната (или направить пациента к стоматологу), предупредить больного о вероятности развития такого осложнения и необходимости тщательного соблюдения правил гигиены полости рта, также следует избегать во время терапии бисфосфонатами выполнения инвазивных стоматологических вмешательств.
В клинической практике Зомета широко применяется как для лечения метастатического поражение костей, так и для коррекции нарушений минерального обмена – гиперкальциемии, остеопороза, у онкологических больных.
При гиперкальциемии, связанной с опухолью, Зомета снижает уровень кальция в сыворотке и усиливает его выведение с мочой. После введения Зометы уровень кальция у 88% больных нормализуется к 10–му дню, среднее время до нормализации кальция – 4 дня. Среднее время до рецидива (повторного подъема уровня кальция в сыворотке) составляет 30–40 дней. У больных с гиперкальциемией 2–3 степени тяжести и клинико–лабораторными признаками дегидратации лечение следует начинать с интенсивной инфузионной терапии: внутривенное введение растворов кристаллоидов под контролем общего состояния пациента, диуреза, уровня электролитов в сыворотке крови, лечение Зометой можно начинать, когда состояние пациента улучшится (рекомендации Международного Общества нефрологов). После введения Зометы в течение первых 1–4 су­ток может наблюдаться транзиторное снижение уровня кальция в сыворотке крови, для профилактики гипокальциемии могут быть назначены препараты кальция (500–1000 мг в сутки) и витамин Д (400 IU в сутки). Зомета – наиболее эффективный препарат группы бисфосфонатов для лечения гиперкальциемии (табл. 5), нормализация уровня кальция при назначении Зометы наблюдалась у наибольшего количества больных в течение максимального (32 дня) периода времени. Следует также отметить, что таблетированные формы бисфосфонатов при гиперкальциемии значительно менее эффективны . Сведения об активности Зометы и других бисфосфонатов представлены в таблице 5.
Лечение остеопороза
В последние годы ингибиторы ароматазы (ИА) широко применяются в адьювантном лечении гормонозависимого раннего рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Хорошо известна способность ИА снижать минеральную плотность костной ткани (BMD – bone mineral density), что ведет к развитию остеопороза и угрозе переломов. В двух параллельных рандомизированных исследованиях III фазы Z–FAST и ZO–FAST (Zometа–Femara Adjuvant Synergy Trial) оценивали способность Зометы предотвращать развитие остеопороза . Зомету назначали женщинам в постменопаузе, получающим терапию ингибиторами ароматазы по поводу раннего рака молочной железы; при назначении Зометы по 4 мг 2 раза в год в течение 2–х лет на фоне продолжающейся терапии ингибиторами ароматазы увеличивалась минеральная плотность костной ткани, на 3,6% – в поясничных позвонках, на 1,47% – в бедренных костях. Регистрация данного показания в настоящее время проходит в России. Зомета также показала свою высокую эффективность в профилактике и лечении остеопороза у больных раком предстательной железы после андрогенной блокады и онкологических больных, длительно получающих кортикостероиды .
Метастатическое поражение костей – показание, по которому Зомету назначают наиболее часто. В отличие от других представителей группы бисфосфонатов Зомета активна не только в случаях литических и смешанных метастазов, но и в отношении бластических очагов (табл. 2). Зомету с целью лечения костных метастазов назначают в виде внутривенных инфузий по 4 мг каждые 3–4 недели. Рекомендованная экспертами ASCO (Американское общество клинических онкологов) продолжительность лечения Зометой составляет: 2 года для больных раком предстательной железы с метастазами в кости, 1 год – для больных раком молочной железы с метастазами в кости и больных множественной миеломой, 9 месяцев – для больных с метастазами в кости других солидных опухолей. При лечении метастазов в кости Зомета оказывает обезболивающее действие, удлиняет время до первого костного осложнения, снижает частоту костных осложнений и риск их возникновения, удлиняет интервал между первым и вторым костными осложнениями; благодаря антирезорбтивным свойствам и способности усиливать действие противоопухолевых препаратов Зомета увеличивает продолжительность и улучшает качество жизни больных с костными метастазами .
В целом ряде крупных международных исследований проводилось сравнение эффективности Зометы с другими бисфосфонатами, а также оценивались преимущества назначения Зометы по сравнению с больными, не получавшими лечение бисфосфонатами. Остановимся кратко на результатах некоторых исследований.
В исследовании III фазы (протокол 010) сравнивали Зомету и памидронат по показателю риска возникновения скелетных осложнений (SRE) и времени до первого скелетного события у больных раком молочной железы с метастазами в кости и множественной миеломой. Зомету получали 377 больных, памидронат – 389 больных. В исследовании было показано, что эффект 4 мг Зометы такой же, как 90 мг памидроната, при этом очевидно преимущество Зометы по способу введения (инфузия 15 минут против 3–часовой инфузии памидроната) . При дополнительном многофакторном анализе результатов протокола 010 по методу Anderson–Gill установлено, что Зомета на 20% больше снижает риск скелетных осложнений по сравнению с памидронатом, а у группе больных раком молочной железы, получавших гормонотерапию – на 30% (р<0,01) .
Прямое сравнение Зометы с плацебо (протокол 039) проведено у 643 больных с костными метастазами гормонорезистентного рака предстательной железы . Показано преимущество Зометы как по частоте осложнений SRE (33% против 44%, р=0,021), так и по числу патологических переломов: 13% в группе для Зометы и 22% в группе плацебо (р=0,015). Кроме того, в группе Зометы медиана времени до первого SRE по сравнению с плацебо была больше почти на 6 месяцев (488 дней против 321 дня, р=0,01). По результатам этого исследования Зомета рекомендована в качестве стандарта лечения костных метастазов у пациентов с гормонорезистентным раком предстательной железы. В таблице 6 представлены результаты протоколов 039, 032/INT и NCIC Pr 06 по лечению костных метастазов гормонорезистентного рака предстательной железы. В одном из них (032/INT) лечение проведено памидронатом (90 мг каждые 3 недели) в сравнении с плацебо. В другом (NCIC Pr 06) проводилось сравнение комбинации митоксантрона и преднизолона с внутривенным клодронатом или без него. Анализ результатов трех исследований показал, что только Зомета снижает риск скелетных осложнений (SRE). Установлено, что Зомета снижала уровень маркеров активности остеокластов (NTX) в моче на 70–80%, в то время как памидронат – только на 50% .
При назначении больным раком молочной железы, раком предстательной железы, раком легкого Зомета снижала количество SRE на 30% в месяц, увеличивала время до возникновения первого SRE на 83%, увеличивала на 35% время между первым и вторым костными осложнениями. В ряде исследований 3 фазы (036/037, 010, 1501, 039, 011) показана способность Зометы снижать риск развития костных осложнений: при раке молочной железы – на 41%, раке предстательной железы – на 36%, раке легкого – на 32%, раке почки – на 58%, раке мочевого пузыря – на 18%, других солидных опухолях – на 31% . При раке почки с метастатическим поражением костей назначение Зометы увеличивало общую выживаемость на 131 день (11,5 мес. против 7,2 мес. у больных, не получавших Зомету; р=0,104).
В таблице 7 суммированы данные по активности Зометы при костных метастазах различных злокачественных опухолей . В этих исследованиях показано, что при костных метастазах рака предстательной железы, легкого и множественной миеломе у ответивших на лечение пациентов достоверно снижается частота осложнений SRE и наступают они позже. Кроме того, отмечено снижение показателей смертности, связанной с поражением скелета.
Повышение уровня костных маркеров при метастазах в кости наблюдается примерно у половины больных. Недавние исследования установили четкую взаимосвязь между степенью костной резорбции, риском скелетных осложнений и смерти при костных метастазах рака молочной и предстательной железы . Основным биохимическим маркером степени костной резорбции является продукт распада коллагена I типа – N–концевой телопептид (NTX). Авторы указывают, что биохимический мониторинг NTX в моче с высокой степенью достоверности выявляет больных с высоким риском осложнений и смерти (p<0,001). Наиболее неблагоприятной в прогностическом отношении группой являются пациенты с уровнем NTX?100 nmol/mmol креатинина. Сходная взаимосвязь выявлена между уровнем костной резорбции и щелочной фосфатазой, однако NTX – более чувствительный маркер. Повышение уровня NTX?100 nmol/nmol креатинина коэффициент риска развития SRE составляет 1,79, риска прогрессирования – 1,91, смерти – 2,67. При повышении уровня костной фракции щелочной фосфатазы коэффициент риска развития SRE составляет 1,87, риска прогрессирования – 2,01, смерти – 1,79. Зомета у больных с повышенным уровнем костных маркеров снижала риск развития костных осложнений, при повышенном уровне N–концевого белка (NTX) на 35%, при повышенном уровне щелочной фосфатазы – на 46%.
Появились первые сообщения об эффективности Зометы при назначении ее во 2–й линии больным раком молочной железы после прогрессирования костных метастазов на 1–й линии терапии другими бисфосфонатами . В исследовании оценивали интенсивность болевого синдрома, качество жизни и маркер костной резорбции – N – телопептид (NTX). Через 8 недель отмечено достоверное уменьшение болевого синдрома у 41,9% больных, которое коррелировало со снижением уровня NTX в моче в те же сроки. Тенденция к снижению NTX отмечалась уже через одну неделю. Таким образом, более активный бисфосфонат Зомета оказывал паллиативный эффект при неэффективности других препаратов. N – телопептид в клинической практике может быть использован как маркер, предсказывающий эффект терапии бисфосфонатами, и как критерий отбора пациентов для продолжения лечения бисфосфонатами.
В ряде проводимых в настоящее время исследований изучается возможность использования бисфосфонатов, в том числе Зометы, в адьювантном лечении рака молочной железы II–III стадии для предотвращения метастазирования в кости и другие органы .
По современным представлениям лечение Зометой должно проводиться длительно, показаниями к отмене препарата могут быть выраженная токсичность или резкое ухудшение общего состояния пациента, когда продолжение терапии Зометой невозможно или нецелесообразно.
Заключение
Современные возможности лечения больных с костными метастазами злокачественных опухолей существенно расширились с внедрением в клиническую практику бисфосфонатов. Зомета – внутривенный азотсодержащий бисфосфонат третьего поколения является наиболее эффективным препаратом этой группы, с доказанной активностью при всех типах метастазов (литические, бластические, смешанные), гиперкальциемии, связанной с опухолью, остеопорозе. В экспериментальных и клинических исследованиях показана способность Зометы непосредственно подавлять опухолевый рост in vitro и in vivo, индуцировать апоптоз, подавлять ангиогенез в опухоли.
У больных с поражением костей метастазами Зомета снижает частоту костных осложнений при множественной миеломе и раке молочной железы на 54%, при гормонорезистентном раке предстательной железы – на 50%, при раке легкого – на 30%. Одновременно Зомета увеличивает время до возникновения первого SRE на 80%, а время между первым и вторым SRE – на 30%.
Препарат следует назначать сразу после обнаружения костных метастазов и применять длительно, при необходимости в сочетании с другими видами лечения (химиотерапия, гормонотерапия, лучевая терапия). Внедрение в клиническую практику мониторинга маркеров костной резорбции (NTX, костная щелочная фосфатаза), которые снижаются или нормализуются при достижении клинического эффекта, могут быть использованы для индивидуального планирования терапии Зометой, прогноза ответа на лечение и оценки эффективности лечения. В настоящее время продолжаются клинические исследования для оценки возможности применения Зометы для предотвращения развития метастазов в кости раннего рака молочной, предстательной желез и средства профилактики развития остеопении при проведении гормонального лечения (ингибиторы ароматазы, андрогенная блокада) у этих больных.
На основании результатов проведенных исследований бисфосфонаты, в том числе Зомета – наиболее активный препарат этой группы, рекомендованы в США и европейских странах, как обязательный компонент комплексного лечения метастазов в кости рака молочной железы и предстательной железы, легкого, почки, множественной миеломы и других солидных опухолей, а также для коррекции нарушений минерального обмена у онкологических больных: остеопороза и гиперкальциемии, ассоциированной с опухолью.

Зомета инструкция цена

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *