Отображаются все 3 результата

Ритуксимаб (Rituximab)

  • Противопоказания
  • Ограничения к применению
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия вещества Ритуксимаб
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Меры предосторожности вещества Ритуксимаб
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Торговые названия

Русское название

Ритуксимаб

Латинское название вещества Ритуксимаб

Rituximabum (род. Rituximabi)

Фармакологическая группа вещества Ритуксимаб

  • Иммунодепрессанты
  • Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • C82 Фолликулярная неходжкинская лимфома
  • C83 Диффузная неходжкинская лимфома
  • C85.1 B-клеточная лимфома неуточненная
  • Код CAS

    174722-31-7

    Характеристика вещества Ритуксимаб

    Представляет собой синтетические (генно-инженерные) химерные моноклональные антитела мыши/человека, обладающие специфичностью к CD20 антигену, обнаруживаемому на поверхности нормальных и малигнизированных В-лимфоцитов. По структуре ритуксимаб относится к иммуноглобулинам класса G1 (IgG1 каппа), его молекула содержит мышиные вариабельные фрагменты легких и тяжелых цепей и человеческий постоянный сегмент. Ритуксимаб состоит из 2 тяжелых цепей из 451 аминокислот и 2 легких цепей из 213 аминокислот и имеет молекулярную массу примерно 145 кД. Аффинность ритуксимаба к CD20 антигену примерно 8 нМ. Химерные анти-CD20 антитела продуцируются находящимися в питательной среде клетками млекопитающих (культура клеток китайского хомячка), в которые был внедрен полученный путем генной инженерии химерный ген.

    Фармакология

    Фармакологическое действие — противоопухолевое.

    Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20 (гидрофобный белок с молекулярной массой 35 кД). Этот антиген локализуется на поверхности пре-В-лимфоцитов и зрелых B-лимфоцитов, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-B-клетках, нормальных плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. Этот антиген экспрессируется более чем в 90% В-клеточных неходжкинских лимфом. CD20 антиген регулирует все стадии созревания В-лимфоцитов, начиная с ранних стадий, а также функционирует как регулятор транспорта ионов кальция через клеточную мембрану. После связывания с антителом молекула CD20 не сбрасывается с клеточной поверхности во внеклеточное пространство и не интернализуется, CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена.

    Механизм антинеопластического действия: Fab-фрагмент ритуксимаба связывается с CD20-антигеном на лимфоцитах и при участии Fc-домена инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток (показано in vitro). Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦТ) и антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (АЗЦТ). Показано также, что ритуксимаб индуцирует апоптоз в клетках линии DHL-4 человеческой В-клеточной лимфомы.

    Ритуксимаб связывается с лимфоидными клетками тимуса, белой пульпы селезенки и большинством В-лимфоцитов периферической крови и лимфатических узлов.

    Медиана числа B-клеток в периферической крови после первого введения ритуксимаба снижается до уровня ниже нормы, а через 6–9 мес начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме к 12 мес после завершения терапии.

    Человеческие антихимерные антитела были обнаружены у 4 из 356 пациентов (примерно 1% больных), у 3 пациентов наблюдался объективный клинический ответ.

    Фармакокинетика

    У пациентов, получавших путем в/в инфузии однократные дозы ритуксимаба 10, 50, 100, 250 или 500 мг/м2, сывороточные уровни и T1/2 ритуксимаба возрастали пропорционально дозе. У 14 пациентов при в/в инфузии в дозе 375 мг/м2, получавших терапию в течение 4 нед, после первой инфузии средний T1/2 из сыворотки составил 76,3 ч (в диапазоне 31,5–152,6 ч), после четвертой инфузии — 205,8 ч (в диапазоне 83,9–407,0 ч). Широкий диапазон времени полужизни может отражать вариабельность опухолевой массы у разных пациентов и изменения в популяции CD20-позитивных (нормальные и малигнизированные) В-клеток после повторных введений. При введении ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 в виде в/в инфузии с недельным интервалом 203 пациентам среднее значение Сmax после четвертого введения составляло 486 мкг/мл (в диапазоне 77,5–996,6 мкг/мл). Сывороточные уровни ритуксимаба отрицательно коррелировали с величиной опухолевой нагрузки. Медиана сывороточного уровня в равновесном состоянии была выше у респондеров по сравнению с нонреспондерами, однако не было найдено различий в скорости элиминации (измерение сывороточного T1/2). Ритуксимаб способен к кумуляции, обнаруживается в организме в течение 3–6 мес после окончания лечения.

    Клинические исследования

    В исследования были включены больные (N=296) c рецидивирующей или резистентной к терапии B-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной. Режимы дозирования были различными: больные получали ритуксимаб в дозе 375 мг/м2 в виде в/в инфузий, проводимых с интервалом в одну неделю, — 4 инфузии (N=166), либо 8 (N=37). Клинически эти исследования также различались, как первоначальное лечение, первоначальное лечение при большой опухолевой массе, повторное лечение.

    Начальная терапия, 4 еженедельных введения. В мультицентровом открытом исследовании при проведении 4 инфузий ритуксимаба (N=166), критериями исключения из которого были большие опухоли (более 10 см) или число лимфоцитов периферической крови более 5000 клеток/мкл. Суммарная частота ремиссии составила 48%, полной ремиссии — 6%, частичной ремиссии — 42%. Медиана времени до начала ответа на терапию была 50 дней и медиана времени до прогрессирования заболевания у больных, отвечающих на терапию, равнялась 11,2 мес (диапазон от 1,9 до 42,1+, «+» означает текущий ответ). Связанные с заболеванием признаки и симптомы (включая В-симптомы) присутствовали у 23% (39/166) пациентов в начале исследования и исчезали у 64% (25/39) из этих пациентов.

    Многовариантный анализ показал, что суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли B, C и D (по классификации IWF — International Working Formulation) была выше, чем с подтипом A (58 и 12% соответственно); у больных с наибольшим опухолевым очагом диаметром менее 5 см — выше, чем с очагом диаметром более 7 см (53 и 38%) и у больных с химиочувствительным рецидивом — выше, чем с химиоустойчивым (определяемым как продолжительность ремиссии менее 3 мес) (53 и 36% соответственно). Суммарная частота ремиссии у пациентов, ранее перенесших аутологическую пересадку костного мозга, достигала 78% (18/23). Такие факторы, как возраст ≥60 лет, экстранодальная локализация поражений, предшествующая терапия антрациклинами и поражение костного мозга, не коррелировали с более низкой частотой ремиссии.

    Начальная терапия, 8 еженедельных введений. В мультицентровом исследовании, аналогичном предыдущему, при проведении 8 инфузий ритуксимаба (N=37), суммарная частота ремиссии составила 57%, полной ремиссии — 14%, частичной ремиссии — 43%, медиана времени до прогрессирования заболевания у больных, отвечающих на терапию — 13,4 мес (диапазон от 2,5 до 36,5+).

    Эффективность терапии у пациентов с большой (более 10 см в диаметре) опухолевой массой (N=39) несколько ниже (суммарная частота ремиссии — 36%), при повторном лечении (N=60) она также несколько ниже (38%).

    Применение у пациентов пожилого возраста. При проведении клинических испытаний 24% больных были в возрасте от 65 до 75 лет, 5% — от 75 лет и старше. Значимых различий в продолжительности времени ответа на терапию и частоте и выраженности побочных эффектов у пожилых людей по сравнению с этими же параметрами в возрастной группе пациентов до 65 лет не обнаружено.

    Применение вещества Ритуксимаб

    B-клеточные неходжкинские лимфомы (рецидивирующие или химиоустойчивые, низкой степени злокачественности или фолликулярные) у взрослых.

    Противопоказания

    Гиперчувствительность к ритуксимабу или к белкам мыши.

    Ограничения к применению

    Высокая опухолевая нагрузка (размеры очагов более 10 см), опухолевая инфильтрация легких, легочная недостаточность в анамнезе, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, аритмия), нейтропения (менее 1500 клеток/мкл), тромбоцитопения (менее 75000 клеток/мкл), детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не установлены).

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода. Не проводилось длительных исследований на животных для установления потенциальной канцерогенности, мутагенности, влияния на фертильность, не изучалось токсическое действие ритуксимаба на репродуктивную систему животных. Может ли ритуксимаб оказывать повреждающее действие на плод при назначении беременным женщинам и влияет ли на способность к деторождению, неизвестно. Известно, что иммуноглобулины класса IgG проходят через плацентарный барьер, поэтому ритуксимаб может вызвать истощение пула B-клеток у плода. Во время и в течение 12 месяцев после окончания лечения ритуксимабом женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

    Категория действия на плод по FDA — C.

    Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком у женщин. Однако с учетом того, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, в грудное молоко попадают, ритуксимаб не следует назначать кормящим матерям.

    Побочные действия вещества Ритуксимаб

    Фатальные инфузионные реакции. Имеются сообщения о летальных исходах в течение 24 ч после инфузии ритуксимаба. Эти летальные случаи были следствием развития комплекса инфузионных реакций, включая гипоксию, инфильтрацию легких, острый респираторный дистресс-синдром, инфаркт миокарда, фибрилляцию желудочков или кардиогенный шок. Примерно 80% фатальных инфузионных реакций наблюдались в течение первой инфузии (см. «Инфузионные реакции» и «Меры предосторожности»).

    Синдром лизиса опухоли. Сообщалось об острой почечной недостаточности, развившейся при лечении ритуксимабом и требующей проведения диализа, имеются летальные случаи (см. «Осложнения со стороны почек» и «Меры предосторожности»).

    Ритуксимаб вызывает быстрый лизис доброкачественных и злокачественных CD20-положительных клеток. Описано появление симптомов, характерных для синдрома лизиса опухоли (острая почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперурикемия, гиперфосфатемия), в течение 12–24 ч после первой инфузии ритуксимаба.

    Осложнения со стороны почек. Введение ритуксимаба иногда сопровождалось тяжелой почечной токсичностью, включая острую почечную недостаточность с необходимостью проведения диализа и в нескольких случаях повлекшую за собой летальный исход. Частота развития почечной токсичности была выше у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов и при высокой опухолевой нагрузке (см. Синдром лизиса опухоли), а также у пациентов, которым при проведении клинических испытаний одновременно назначали цисплатин. Комбинация цисплатина с ритуксимабом не является рекомендованной. В случае использования такой комбинации необходима чрезвычайная осторожность и тщательное наблюдение за пациентами для своевременного выявления повышения уровня сывороточного креатинина или олигурии.

    Тяжелые реакции со стороны слизистых оболочек и кожи . Описаны выраженные реакции, иногда сопровождавшиеся смертью, в связи с лечением ритуксимабом (см. «Меры предосторожности»). Эти реакции включают паранеопластическую пузырчатку (редко встречающееся заболевание, которое проявляется у пациентов со злокачественными новообразованиями), синдром Стивенса-Джонсона, лихеноидный дерматит, везикулезно-буллезный дерматит, токсический эпидермальный некролиз. Начало проявления этих реакций в отмеченных случаях варьировало от 1 до 13 нед после введения ритуксимаба. Пациенты с тяжелыми кожными реакциями не должны получать когда-либо в дальнейшем инфузии ритуксимаба (безопасность повторного введения ритуксимаба у этой группы пациентов не оценивали).

    Большинство серьезных побочных реакций, вызванных ритуксимабом, включает: инфузионные реакции, синдром лизиса опухоли, реакции со стороны слизистых оболочек и кожи, реакции гиперчувствительности, сердечные аритмии, стенокардию, почечную недостаточность. Наиболее часто встречаются инфузионные реакции и лимфопения.

    Монотерапия ритуксимабом

    В таблице 1 представлены данные о побочных эффектах, которые наблюдались у пациентов, получавших ритуксимаб в качестве монотерапии (N=356), при проведении нерандомизированных несравнительных исследований. Большинство пациентов получали ритуксимаб в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю в течение 4 недель. В числе этих пациентов у 39 были большие опухоли (величина ≥10 см) и 60 пациентов, которые получили более 1 курса терапии ритуксимабом. Побочные эффекты наибольшей выраженности объединены в графе как «3 и 4 степень тяжести» в соответствии с National Cancer Institute Common Toxicity Criteria.

    Данные о побочных эффектах, полученные при проведении клинических испытаний, не могут быть использованы напрямую для сравнения с результатами других клинических исследований (т.к. разные исследования проводятся с различным набором условий), а также для прогнозирования возникновения побочных эффектов в обычной медицинской практике, поскольку состояние пациентов и другие факторы могут отличаться от тех, которые превалировали в клинических испытаниях. Однако информация о побочных эффектах, наблюдавшихся при проведении клинических испытаний, может дать представление об относительном вкладе самого вещества и других факторов в развитие неблагоприятных эффектов при применении ЛС в популяции.

    В таблице указаны неблагоприятные эффекты, отмеченные при проведении клинических испытаний не менее чем у 5% пациентов за период 12 мес после терапии ритуксимабом.

    Таблица 1

    Побочные явления, наблюдавшиеся в клинических испытаниях при терапии ритуксимабом

    Системы организма/Побочные эффекты Частота нежелательных явлений
    Любая степень тяжести (%) 3 и 4 степень тяжести (%)

    Любой побочный эффект

    99 57

    Организм в целом

    86 10
    Лихорадка 53 1
    Озноб 33 3
    Инфекция 31 4
    Астения 26 1
    Головная боль 19 1
    Абдоминальная боль 14 1
    Боль 12 1
    Боль в спине 10 1
    Раздражение глотки 9 0
    Приливы крови к лицу 5 0

    Сердечно-сосудистая система

    25 3
    Гипотензия 10 1
    Гипертензия 6 1

    Пищеварительная система

    37 2
    Тошнота 23 1
    Диарея 10 1
    Запор 3 1
    Рвота 10 1
    Кроветворение 67 48
    Лимфопения 48 40
    Лейкопения 14 4
    Нейтропения 14 6
    Тромбоцитопения 12 2
    Анемия 8 3
    Прочие 38 3
    Ангиоэдема 11 1
    Гипергликемия 9 1
    Периферический отек 8 0
    Повышение активности ЛДГ 7 0
    Гриппоподобные симптомы 5 4
    Скелетно-мышечная система 26 3
    Миалгия 10 1
    Артралгия 10 1
    Нервная система 32 1
    Головокружение 10 1
    Тревога 5 1
    Респираторная система 38 4
    Усиление кашля 13 1
    Ринит 12 1
    Бронхоспазм 8 1
    Диспноэ 7 1
    Синусит 6 0
    Кожа и ее придатки 44 2
    Ночной пот 15 1
    Сыпь 15 1
    Зуд 14 1
    Крапивница 8 1

    Факторы риска, имеющие связь с повышением частоты побочных явлений. Введение 8 доз ритуксимаба 1 раз в неделю приводило к увеличению частоты побочных реакций 3 и 4 степени тяжести до 70% (в сравнении с 57% при введении 4 доз). Частота побочных реакций 3 и 4 степени тяжести была сходной у пациентов, повторно получающих ритуксимаб, по сравнению с начальным лечением (58 и 57% соответственно).

    У больных c высокой опухолевой нагрузкой (размеры одиночных очагов ≥10 см в диаметре) (N=39) по сравнению с пациентами с размерами очагов <10 см (N=195) была повышена частота следующих клинически выраженных побочных реакций — абдоминальная боль, анемия, диспноэ, гипотензия, нейтропения.

    Инфузионные реакции (см. также Фатальные инфузионные реакции и «Меры предосторожности»). У большинства больных в ходе первой инфузии отмечается инфузионный симптомокомплекс от легкой до умеренной степени выраженности, заключающийся в появлении лихорадки и озноба/дрожи. Другими часто наблюдающимися инфузионными симптомами являются тошнота, зуд, ангионевротический отек, астения, гипотензия, головная боль, бронхоспазм, раздражение в горле, ринит, крапивница, сыпь, рвота, миалгия, головокружение, гипертензия. Как правило, эти реакции возникают в пределах 30–120 мин после начала первой инфузии и исчезают после замедления или прерывания введения препарата и проведения поддерживающих мероприятий (в т.ч. в/в введений физиологического раствора, дифенгидрамина и парацетамола). При анализе данных введения ритуксимаба 356 пациентам, получавшим еженедельно 1 инфузию в течение 4 (N=319) или 8 (N=37) недель, частота подобных реакций была наибольшей при первой инфузии и составляла 77%, а при каждой последующей инфузии она снижалась: до 30% (4-я инфузия) и 14% (8-я инфузия).

    Инфекционные осложнения . Ритуксимаб приводит к истощению пула B-клеток у 70–80% больных и уменьшению уровней иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов; лимфопения с медианой продолжительности 14 дней (диапазон от 1 до 588 дней). Частота инфекций составила 31%: 19% — бактериальные инфекции, 10% — вирусные, 1% — грибковые, 6% — неизвестной этиологии (эти процентные величины не следует складывать, т.к. у отдельно взятого пациента может быть зафиксировано более одного типа инфекции). Серьезные случаи (3-й и 4-й степени тяжести), включая сепсис, отмечались у 2% пациентов.

    Гематологические нежелательные явления. В ходе клинических испытаний у пациентов, леченных ритуксимабом, в 48% случаев развивалась цитопения, в т.ч. лимфопения (40%), нейтропения (6%), лейкопения (4%), анемия (3%), тромбоцитопения (2%). Медиана продолжительности лимфопении составила 14 дней (диапазон от 1 до 588 дней), нейтропении — 13 дней (диапазон от 2 до 116 дней). После лечения ритуксимабом описан 1 случай транзиторной апластической анемии (аплазия только эритроцитарного ростка) и 2 случая гемолитической анемии.

    Кроме того, имеется ограниченное число постмаркетинговых сообщений о пролонгированной панцитопении, гипоплазии костного мозга и поздней нейтропении (определяемой как встречающаяся спустя 40 дней после последней инъекции ритуксимаба) у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями.

    Сердечно-сосудистые нежелательные явления. Сердечно-сосудистые реакции 3-й и 4-й степени тяжести включают гипотензию. Описаны редкие, фатальные случаи сердечной недостаточности с развитием симптоматики спустя недели после начала лечения ритуксимабом.

    Инфузия должна быть прекращена в случае развития серьезной, угрожающей жизни аритмии. Пациентам, у которых развилась клинически выраженная аритмия, следует провести сердечный мониторинг во время и после следующих инфузий ритуксимаба. У пациентов с предшествующими сердечными нарушениями, включая аритмию и стенокардию, возможно проявление этой симптоматики во время терапии ритуксимабом, поэтому следует проводить у них мониторинг на протяжении всего периода инфузии и немедленно после нее.

    Легочная симптоматика. В клинических испытаниях легочные нежелательные явления наблюдались у 135 пациентов (38%). Наиболее общие побочные эффекты со стороны респираторной системы включали: усиление кашля, ринит, бронхоспазм, диспноэ, синусит. Как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговых наблюдениях имелось ограниченное число сообщений об облитерирующем бронхиолите, наличествующем вплоть до 6 мес после инфузии ритуксимаба, и ограниченное число сообщений о пневмоните (включая интерстициальный пневмонит), присутствующем вплоть до 3 мес после инфузии ритуксимаба (некоторые из перечисленных легочных осложнений имели летальный исход). Безопасность возобновления или продолжения введения ритуксимаба у пациентов с пневмонитом или облитерирующим бронхиолитом неизвестна.

    Реактивация гепатита В. Сообщалось о реактивации вируса гепатита В с развитием фульминантного гепатита, печеночной недостаточности и смерти у нескольких пациентов с гематологической злокачественностью, получавших терапию ритуксимабом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией. Медиана времени до диагностирования гепатита была примерно 4 мес после начала инъекций ритуксимаба и примерно 1 мес после последней дозы.

    Пациентов с высоким риском инфицирования вирусом гепатита В следует обследовать до начала лечения ритуксимабом для выявления вируса. Носители вируса гепатита В должны быть тщательно обследованы на предмет выявления признаков активной инфекции и симптомов гепатита во время терапии ритуксимабом и через несколько месяцев после нее. В случае развития у пациента вирусного гепатита ритуксимаб и любая сопутствующая химиотерапия должны быть отменены и назначено соответствующее лечение, в т.ч начальная противовирусная терапия. Недостаточно данных, показывающих безопасность возобновления лечения ритуксимабом пациентов, у которых развился гепатит вследствие реактивации вируса гепатита В.

    Иммунные/аутоиммунные нежелательные реакции. Сообщалось о таких реакциях, как увеит, зрительный неврит у пациентов с системным васкулитом, плеврит у пациентов с волчаночноподобным синдромом, сывороточная болезнь с полиартикулярным артритом и васкулит с сыпью.

    Менее общие наблюдавшиеся побочные эффекты. В клинических испытаниях менее 5% и более 1% наблюдаемых пациентов имели следующие побочные эффекты (причинная связь с назначением ритуксимаба не установлена) — ажитация, анорексия, артрит, конъюнктивит, депрессия, диспепсия, эдема, гиперкинезия, гипертензия, гипестезия, гипогликемия, боль в месте инъекции, инсомния, нарушение слезоотделения, недомогание, раздражительность, неврит, нейропатия, парестезия, сонливость, вертиго, понижение массы тела.

    Актуализация информации

    Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

    Взаимодействие

    При введении других моноклональных антител с диагностической целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, у них могут развиться аллергические реакции или реакции гиперчувствительности.

    При назначении с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднизолоном — повышения частоты возникновения токсических эффектов не отмечалось. ЛС, угнетающие костномозговое кроветворение, увеличивают риск миелосупрессии.

    Передозировка

    Случаев передозировки в клинических исследованиях у человека не наблюдалось. Однако разовые дозы свыше 500 мг/м2 не изучались.

    Пути введения

    В/в.

    Меры предосторожности вещества Ритуксимаб

    Инфузии возможны только в условиях стационара под тщательным наблюдением онколога или гематолога, имеющего опыт подобного лечения, при этом наготове должно быть все необходимое для проведения реанимационных мероприятий в полном объеме. В связи с опасностью развития гипотензии рекомендуется отмена антигипертензивных препаратов за 12 ч до начала и на протяжении всего времени инфузии. Следует строго соблюдать режимы инфузии, недопустимо в/в струйное введение или введение в виде болюса.

    Для предотвращения развития «синдрома высвобождения цитокинов» за 30–60 мин до каждой процедуры необходима премедикация: обезболивающее/жаропонижающее (например парацетамол) и антигистаминное (дифенгидрамин и др.) средство, а при повышенном риске аллергических реакций — кортикостероиды. Легкие или умеренно выраженные реакции могут быть устранены уменьшением скорости введения, которую можно вновь увеличить после исчезновения симптоматики. В большинстве случаев у больных с побочными реакциями, не угрожавшими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить.

    Синдром лизиса опухоли. Отдельные случаи фатальных исходов наблюдались в связи с развитием этого синдрома у больных, получавших ритуксимаб. Риск развития синдрома выше у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов (≥25000 клеток/мм2) или при высокой опухолевой нагрузке. Больным группы риска по синдрому лизиса опухоли необходимо проводить профилактические мероприятия (тщательное наблюдение, проведение соответствующего лабораторного мониторинга, в т.ч. мониторинга функции почек и электролитного баланса, при развитии симптомов быстрого лизиса опухоли — проведение соответствующей медикаментозной терапии, коррекция электролитных нарушений, диализ). В ограниченном числе случаев после полного купирования симптомов терапию ритуксимабом продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

    Следует соблюдать осторожность (при первом введении — меньшая скорость инфузии, тщательное наблюдение) у больных с размерами одиночных опухолевых очагов более 10 см в диаметре или с числом циркулирующих злокачественных клеток ≥25000 клеток/мм3 в связи с повышенной частотой тяжелых побочных реакций. Из-за высокого риска «синдрома высвобождения цитокинов» больным с анамнестическими указаниями на легочную недостаточность и с опухолевой инфильтрацией легких назначение возможно в условиях тщательного наблюдения и только при неэффективности других методов лечения. При развитии «синдрома высвобождения цитокинов» инфузию следует немедленно прекратить и начать интенсивную симптоматическую терапию.

    С осторожностью назначают больным с нейтропенией (менее 1500 клеток в 1 мкл) и тромбоцитопенией (менее 75000 клеток в 1 мкл); на протяжении курса необходим регулярный контроль клеточного состава периферической крови.

    Иммунизация. Безопасность проведения иммунизации любой вакциной, особенно живыми вирусными вакцинами, после лечения ритуксимабом не оценивалась. Способность давать первичную или анамнестическую гуморальную реакцию на любую вакцину также не изучалась.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    Название Значение Индекса Вышковского ®
    Мабтера® 0.0181
    Ацеллбия® 0.0128
    Ритуксимаб 0.0036
    Реддитукс® 0.0033

    Ритуксимаб: применение препарата, его стоимость и отзывы

    Основой терапии большого спектра злокачественных новообразований В-клеток является Ритуксимаб. Несмотря на то что терапевтическая ценность вещества неоспорима, его механизмы действия, направленные на уничтожение опухолей, не вполне изучены. Помимо онкологии, препарат используется в лечении ряда заболеваний, не связанных с раком.

    Анализ исследований

    Учёными давно установлено, что моноклональные антитела могут различными механизмами опосредовать противоопухолевые эффекты, включая сигнальную систему, приводящую к остановке клеточного цикла. Другими словами, происходит прямая индукция апоптоза (программируемая гибель клетки) и сенсибилизация к цитотоксическим препаратам.

    В идеальном варианте изучение этих и других возможностей Ритуксимаба необходимо проводить в экспериментальных условиях, отражающих клиническую терапию. К сожалению, такого вида исследования довольно сложно провести, поскольку монотерапия этим веществом длится в течение 4 недель, кратность введения — 1 раз в 7 дней. В случаях, когда лекарственное средство сочетают с химиотерапией, его часто вводят каждые 3−4 недели.

    Фармакокинетика вещества аналогична химическим и биологическим процессам человека с его IgG. Таким образом, независимо от того, давался ли цитостатик еженедельно или ежемесячно, его можно обнаружить в крови пациента в течение нескольких месяцев. В качестве антигена препарат распространяется как во внутрисосудистом русле, так и в лимфатических узлах с их сложной сетью, включающую не только злокачественные В-клетки, но также доброкачественные лимфоциты, внеклеточный матрикс и многое другое.

    Исследования, проводимые «в пробирке», позволяют давать строгую и целенаправленную оценку конкретных механизмов действия вещества. Однако условия, которыми располагают исследовательские лаборатории, значительно отличаются от реальной клинической среды. Эффекторные клетки, используемые в научных целях, зачастую берут у здоровых доноров, а не у пациентов со злокачественными новообразованиями.

    Например, в жизни поведение лимфоцитов под воздействием гипоксии меняется в течение нескольких секунд, а для манипуляций «в пробирке» требуются минуты. Исходя из этого, учёные могут выявить взаимосвязь иммунного ответа на введение Ритуксимаба, но им сложно определить причину того или иного эффекта препарата.

    Механизм действия

    В отсутствие иммунных эффекторных реакций препарат может индуцировать гибель злокачественных В-клеток in vitro. Сила этого эффекта варьируется между линиями клеток-мишеней. Сигналы, опосредуемые связыванием CD20, вероятно, имеют отношение к функциональной реорганизации этого антигена в липидные плоты. Изменения, которые были идентифицированы в ответ на Ритуксимаб («в пробирке»), включают ингибирование митоген-активированной протеинкиназы, внеклеточных сигнально-регулируемых киназ и антиапоптотических путей развития АКТ.

    Развитие резистентности к препарату никак не связано с генетическими изменениями в молекуле CD20, но установлено, что оно коррелирует в нисходящем потоке сигналов. А также в лабораторных условиях была установлена синергия между Ритуксимабом и цитотоксической химиотерапией. Относительно недавно было доказано, что это лекарственное средство подавляет активность роста/выживания клеток, включая те, которые регулируют устойчивость к терапии.

    Считается, что В-клетки участвуют в патогенезе ревматоидного артрита и хронического синовита, связанного с этим заболеванием. В связи с этим Ритуксимаб может быть частью терапии аутоиммунного заболевания.

    Фармакодинамика вещества

    Если рассматривать лечение пациентов с неходжкинскими лимфомами (НХЛ) в качестве примера злокачественных образований, то применение Ритуксимаба для терапии этих патологий приводит к истощению тканевых и циркулирующих В-клеток. Клинические исследования показывают, что этот процесс полностью завершался в течение 6−9 месяцев у 83% больных.

    При этом здоровые В-лимфоциты появлялись уже через полгода после завершения терапии, а в течение 12 месяцев, после окончания лечения, их количество полностью возвращалось к норме. Через 5−11 месяцев после терапии Ритуксимабом наблюдалось статистически значимое снижение IgG и IgM.

    Почти полное истощение В-клеток в течение 2 недель демонстрировали пациенты, страдающие ревматоидным артритом, после первого применения препарата. Снижение общего уровня иммуноглобулина в сыворотке крови (IgG, IgM, IGA) отмечалось через 6 месяцев. Применение Ритуксимаба у больных с РА связано с уменьшением количества некоторых маркеров воспаления.

    Отдельно стоит выделить такие заболевания, как гранулематоз Вегенера и микроскопический полианит. У таких пациентов уже после двух инфузий препарата содержание В-клеток (в периферической крови) сильно снижалось, при этом результат сохранялся до полугода. К сожалению, более 81% больных показывали возврат В-лимфоцитов в следующие 6 месяцев.

    Фармакокинетика лекарственного средства

    После завершения лечения пациентов с НХЛ препарат обнаруживался в сыворотке крови в течение полугода при условии, что больные получали 4 дозы по 37 мг/ м2 парентерально. Сочетание Ритуксимаба и циклов химиотерапии фармакокинетических было аналогичным. Средний период полувыведения вещества составляет 22 дня. Если человек, получающий такую терапию, имел более крупное опухолевое поражение, то клиренс был выше. Однако доза лекарственного средства не требует корректировки (в соотношении с размером новообразования). Пол и возраст не влияют на фармакокинетику вещества.

    Согласно анализу данных пациентов с РА, получающих Ритуксимаб, средний период полувыведения вещества составил 18 дней. Гендерная принадлежность не влияла на процесс выведения препарата. Тогда как больные с гранулематозом Вегенера показали, что у мужчин, получающих препарат 1 раз в неделю внутривенно, был более высокий клиренс. Но этот факт не требует пересмотра дозы.

    Меры предосторожности и побочные реакции

    Серьёзные, в том числе фатальные последствия, могут возникнуть после введения Ритуксимаба. Особую осторожность и внимание необходимо уделять пациентам в течение 24 часов после первой инфузии. Статистика говорит о том, что 80% смертельных исходов после применения препарата случаются именно в этот промежуток времени. Помимо прочего, капельное введение препарата может вызывать следующие побочные эффекты:

    • крапивницу;
    • гипотонию;
    • бронхоспазм, гипоксию;
    • острый респираторный дистресс-синдром;
    • инфаркт миокарда;
    • фибрилляцию желудочков;
    • кардиогенный шок;
    • анафилактические реакции.

    Предварительно, перед тем, как проводить инфузию, пациентам назначают антигистаминные препараты, больным с РА вводят преднизолон. По мере необходимости в процессе вливаний могут быть добавлены бронходилататоры, кислород, адреналин, исходя из симптоматики, которую наблюдает врач. Степень тяжести побочных эффектов определяет возможность продолжения терапии. Серьёзными последствиями после введения препарата могут стать:

    • Кожно-слизистые реакции. Сюда относятся такие состояния, как паранеопластическая пемфига, синдром Стивенса-Джонсона, лихеноидный дерматит, токсический эпидермальный некролиз и везикулобуллярный дерматит. При выявлении симптомов этих патологий следует прекратить введение Ритуксимаба.
    • Реактивация вируса гепатита В. Состояние может возникнуть у пациентов, получающих цитолитические антитела, такие какритуксимаб, и в крови которых выявлен HBsAg. Были зафиксированы случаи отдалённого проявления этой реакции (до 24 месяцев).
    • Прогрессирующая мультифокальная энцефалопатия. Возникает среди пациентов, у которых активируется полиомавирус человека. К слову, носителями этого патогена являются 80% людей. Такая реакция свойственна больным с такими диагнозами, как злокачественные гематологические новообразования и аутоиммунные заболевания.

    Все эти состояния, как правило, являются поводом для прекращения терапии Ритуксимабом. Помимо этого, существует ещё ряд явлений, при которых применение цитолитических антител может быть связано с высоким риском для жизни пациента. Например, синдром лизиса опухоли, вирусные инфекции (герпес), кишечная непроходимость или его перфорация, иммунизация живыми вакцинами.

    Показания и режимы дозирования

    Лекарственное средство применяется для лечения взрослых пациентов. Ритуксимаб — международное незапатентованное название (МНН) вещества, различные производители выпускают этот препарат под такими торговыми названиями, как Мабтера, Ацеллбия. Но также на фармрынке можно встретить аналоги Ритуксимаба, такие как Бендамустин и Рибомустин. Выделяют четыре основные патологии, для лечения которых используется цитолитическое вещество:

    • Неходжкинские лимфомы. Терапию проводят для любого вида НХЛ, а также в случаях рецидива заболевания. Ритуксимаб довольно часто сочетают с химиотерапией.
    • Хроническая лейкоцитарная лейкемия. Применяют препарат в сочетании с Циклофосфамидом, Доксорубицином, Винкристином и любыми схемами на основе антрациклинов.
    • Ревматоидный артрит. Назначается пациентам с умеренно тяжёлым РА, у которых был неадекватный ответ на терапию антагонистами TNF.
    • Гранулематоз Вегенера и микроскопический полианит. Применяется в комплексе с глюкокортикоидами.

    • Неходжкинские лимфомы. Терапию проводят для любого вида НХЛ, а также в случаях рецидива заболевания. Ритуксимаб довольно часто сочетают с химиотерапией.
    • Хроническая лейкоцитарная лейкемия. Применяют препарат в сочетании с Циклофосфамидом, Доксорубицином, Винкристином и любыми схемами на основе антрациклинов.
    • Ревматоидный артрит. Назначается пациентам с умеренно тяжёлым РА, у которых был неадекватный ответ на терапию антагонистами TNF.
    • Гранулематоз Вегенера и микроскопический полианит. Применяется в комплексе с глюкокортикоидами.

    Ритуксимаб вводят внутривенно только в условиях стационара и под наблюдением специалиста. Дозировка вводимого препарата, кратность сеансов, как и скорость инфузионной терапии, будет зависеть от диагноза пациента и его физиологических особенностей. Перед первым введением больным, у которых есть риск побочных реакций на вещество, вводят специальные препараты для премедикации.

    Несмотря на то что цена в России на Ритуксимаб довольно высокая, флакон Мабтеры (500 мг, 50 мл) достигает стоимости в 50 тыс. рублей, для многих людей это возможность достичь ремиссии заболевания, а иногда — шанс сохранить жизнь. Государство даёт возможность получить это лекарство по рецепту врача бесплатно, но для этого у пациента должна быть установлена группа инвалидности по соответствующему диагнозу.

    Отзывы пациентов

    Врач назначал такой препарат в капельницах, тогда его ещё выписывали бесплатно. Перенёс лечение неплохо, хотя много слышал о страшных побочных эффектах. После лечения чувствовал себя отлично лет пять, сейчас мой ревматоидный артрит опять набирает обороты. Хотел бы повторить терапию, но, как оказалось, по льготе нужно очень долго ждать, а цена в Москве на Ритуксимаб и его аналоги неподъёмная для инвалида.

    Иван Сергеевич, 78 лет

    Вводили мне Мабтеру в реанимации, врачи суетились, всё чего-то ждали. Даже не знаю, зачем такие меры предосторожности, отзывы пациентов о Ритуксимабе хорошие, я не боялась, да и прошло всё отлично. Мне его вводили параллельно с химиотерапией, какой не помню, поскольку название на флаконе было на латинском. Не знаю советовать или нет, дело ведь индивидуальное, но плохого точно ничего не могу сказать.

    Ирина, 47 лет

    Главные минусы препарата — цена, инструкция по применению Ритуксимаба пестрит пугающей побочкой, но если врач и клиника хорошая, всё пройдёт с минимальными сложностями.

    Алексей Фёдорович, 56 лет

    Ритуксимаб: инструкция по применению, цена в Москве

    Ритуксимаб — препарат химерных моноклональных антител мыши (или человека), специфичных к CD20 молекуле, которая обнаруживается на поверхности пре-В-лимфоцитов и зрелых В-лимфоцитов.

    Препарат Ритуксимаб применяется в клинике онкологии Юсуповской больницы для лечения пациентов, страдающих В-клеточной неходжкинской лимфомой. Квалифицированные врачи-онкологи Юсуповской больницы подберут необходимую дозировку препарата, определят длительность терапевтического курса и обеспечат тщательное медицинское наблюдение за состоянием пациента в ходе лечения, что исключит риск развития серьезных побочных эффектов.

    Записаться на консультацию к специалисту клиники онкологии Юсуповской больницы, узнать стоимость медицинских услуг и условия госпитализации можно по телефону, который указан на официальном сайте Юсуповской больницы.

    Форма выпуска препарата Ритуксимаб

    Препарат Ритуксимаб представляет собой инфузионный раствор для внутривенного введения.

    Фармакологические свойства препарата Ритуксимаб

    Препарат Ритуксимаб является противоопухолевым средством.

    Показания к применению препарата Ритуксимаб

    Препарат Ритуксимаб успешно применяется онкологами Юсуповской больницы для лечения пациентов, страдающих В-клеточной неходжкинской лимфомой (рецидивирующей либо химиоустойчивой).

    Способ применения препарата Ритуксимаб

    Перед каждой инфузией (за 30-60 минут) проводят премедикативные мероприятия (с введением препаратов антигистаминного и анальгезирующего действия). Запрещается струйное введение приготовленного инфузионного раствора.

    Приготовленный инфузионный раствор стабилен в течение суток (при температуре 2-8 градусов Цельсия) и в течение 12 часов при комнатной температуре.

    Во время терапевтического курса препаратом Ритуксимаб и на протяжении года после его окончания женщины детородного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции. В ходе терапии необходимо проведение развернутого анализа периферической крови, в том числе исследование уровня тромбоцитов.

    Не меньше, чем на 10-12 часов до инфузии необходима отмена гипотензивных препаратов.

    Тщательный медицинские контроль в ходе инфузии требуется больным, имеющим в анамнезе заболевания сердца.

    Ввиду наличия потенциального риска развития анафилактоидной реакции, манипуляционная комната клиники онкологии Юсуповской больницы оборудована лекарственными средствами, которые смогут её купировать.

    Побочные эффекты препарата Ритуксимаб

    В ходе лечения препаратом Ритуксимаб у пациентов могут возникать следующие побочные эффекты со стороны различных систем организма:

    • пищеварительный тракт – появление рвоты, тошноты, абдоминальных болей, может повыситься активность печеночных трансаминаз;
    • сердечно-сосудистая система — может повыситься артериальное давление, в некоторых случаях отмечается развитие брадикардии, тахикардии, аритмии, ортостатической гипотензии. У лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе может развиться сердечная недостаточность, инфаркт миокарда;
    • мочевыделительная система – возможно появление периферических отеков, дизурии, гематурии, гиперурикемии (нарушение почечной функции);
    • опорно-двигательный аппарат – имеется риск развития артралгии, миалгии, оссалгии, мышечного гипертонуса, болей в области грудной клетки, болей в области пояснично-крестцового отдела позвоночника;
    • нервная система — появление головных болей, головокружения, слабости, тревожности, депрессии, парестезий, возбуждения, бессонницы, сонливости, неврита, в редких случаях – черепно-мозговой и периферической нейропатии;
    • дыхательная система: возникновение кашля, псевдоларингита, БА, дыхательной недостаточности;
    • кроветворная система – может нарушаться свертываемость крови (тромбоцитопения), отмечается развитие нейтропении, лейкопении, анемии, в редких случаях – панцитопении;
    • аллергические реакции – возможно появление кожного зуда, бронхоспазмов, одышки, отеков глотки или языка, снижения артериального давления, токсического эпидермального некролиза (синдрома Лайелла), сывороточной болезни;
    • лабораторные показатели – развитие гипергликемии, гипокальциемии, может повышаться активность ЛДГ, КФК;
    • прочие – возникновение ночной потливости, сухости кожных покровов, лихорадки, озноба, тремора, приливов, лимфоаденопатии, герпетических инфекций, болей в ушах, шее и месте локализации новообразования. У некоторых пациентов нарушаются вкусовые ощущения, слезоотделение, снижается масса тела.

    Ритуксимаб: аналоги препарата

    Аналогами препарата Ритуксимаб, имеющими идентичный состав, являются следующие лекарственные средства:

    • Ацеллябия (Ритуксимаб и Ацеллябия, как и другие аналоги, схожи по действующему веществу);
    • Мабтера
    • Реддитукс.

    Противопоказания к применению препарата Ритуксимаб

    Применение препарата Ритуксимаб противопоказано лицам с гиперчувствительностью к компонентам лекарственного средства либо к белку мыши.

    Ограничено применение Ритуксимаба пациентам с высокой опухолевой нагрузкой (при размерах патологических очагов, превышающих 10см), а также сердечно-сосудистыми заболеваниями, нейтропенией и острыми тяжелыми инфекциями.

    Не рекомендуется использовать Ритуксимаб беременным женщинам и пациентам детского возраста.

    АвторНевролог

    Список литературы

    Наши специалисты

    Невролог, кандидат медицинских наукНевролог, кандидат медицинских наукЗаведующий отделением восстановительной медицины, врач по лечебной физкультуре, врач-невролог, врач-рефлексотерапевтФизиотерапевт, кандидат медицинских наукИнструктор-методист по лечебной физкультуре, кинезитерапевтИнструктор-методист по лечебной физкультуре

    Цены на услуги *

    Наименование услуги Стоимость
    Консультация врача-невролога, д.м.н./профессора 8250 руб.
    Прием, консультация врача-невролога, специалиста по когнитивным нарушениям 5150 руб.
    Консультация врача ЛФК, первичная 3600 руб.
    Консультация врача ЛФК, повторная 2900 руб.
    Консультация врача ЛФК, к.м.н., первичная 5150 руб.
    Консультация врача ЛФК, к.м.н., повторная 3600 руб.
    Консультация врача-физиотерапевта, первичная 3600 руб.
    Консультация врача-физиотерапевта, повторная 2900 руб.
    Консультация логопеда-дефектолога, первичная (включая первичное логопедическое обследование и составление программы восстановительного обучения) 6700 руб.
    Консультация врача-психотерапевта повторная 6000 руб.
    Индивидуальное занятие с нейропсихологом-нейродефектологом в рамках комплексной программы 3410 руб.
    Расширенное нейропсихологическое тестирование 5665 руб.
    Нейропсихологическое тестирование 3960 руб.
    Групповое клинико-психологическое консультирование (до 30 минут) 4000 руб.
    Семейное клинико-психологическое консультирование (до 30 минут) 5000 руб.
    Комплексное занятие логопеда с использованием аппаратных методик 5500 руб.
    Групповое занятие с логопедом 2200 руб.
    Индивидуальная психологическая коррекция (до 30 мин) 3400 руб.
    Коррекционное занятие с логопедом-дефектологом (амбулаторно) 3800 руб.
    Индивидуальное занятие по психологической социальной адаптации 4565 руб.
    Индивидуальная психологическая коррекция 6820 руб.
    Сеанс когнитивного тренинга (до 30 минут) 3410 руб.
    Сеанс когнитивного тренинга (до 60 минут) 4950 руб.
    Индивидуальное занятие по восстановлению речевых функций 4565 руб.
    Коррекционное занятие с логопедом-дефектологом (30 мин) 3410 руб.
    Логопедическое обследование 3410 руб.
    Лимфодренажный ручной массаж 5500 руб.
    Акупунктурно-баночный массаж 1705 руб.
    Лечебный массаж в рамках комплексной программы 3410 руб.
    Лечебный массаж одной анатомической области (до 15 минут) 2200 руб.
    Сеанс иглорефлексотерапии 4290 руб.
    Массаж одной зоны (20 мин) STAFF ONLY 1000 руб.
    Индивидуальный сеанс кинезиотерапии в рамках комплексной программы (до 30 минут) 2750 руб.
    Роботизированная механотерапия в рамках комплексной программы (до 30 минут) 2750 руб.
    Индивидуальное занятие по восстановлению функции ходьбы с использованием экзоскелета 5390 руб.
    Индивидуальный сеанс кинезиотерапии (до 30 минут) 2750 руб.
    Индивидуальный сеанс кинезиотерапии (амбулаторный) 3850 руб.
    Индивидуальное занятие на подвесной системе Экзарта, 30 мин. 3850 руб.
    Роботизированная механотерапия, в т.ч. с биологической обратной связью (до 30 минут) 2750 руб.
    Индивидуальный сеанс эрготерапии (до 30 минут) 2750 руб.
    Индивидуальное занятие на вертикализаторе с моделированием ходьбы (до 30 минут) 3850 руб.
    Индивидуальный сеанс кинезиотерапии с использованием подвесной разгрузочной системы Biodex Free Step 3300 руб.
    Кинезиотейпирование одной зоны (со стоимостью тейпа) 1650 руб.
    Комплексная программа реабилитации РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ, 10 дней 148390 руб.
    Комплексная программа реабилитации РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ, 14 дней 181390 руб.
    Комплексная программа реабилитации РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ, 30 дней 346390 руб.
    Медицинское сопровождение при терапии ПИТРС в рамках дневного стационара 15000 руб.
    Комплексная программа реабилитации БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА, 10 дней 153890 руб.
    Комплексная программа реабилитации БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА, 14 дней 192390 руб.
    Комплексная программа реабилитации БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА, 30 дней 379390 руб.
    Комплексная программа реабилитации БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА, 10 дней 137390 руб.
    Комплексная программа реабилитации БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА, 14 дней 175890 руб.
    Комплексная программа реабилитации БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА, 30 дней 340890 руб.
    Комплексная программа реабилитации ИНСУЛЬТ / ЧМТ, 10 дней 148390 руб.
    Комплексная программа реабилитации ИНСУЛЬТ / ЧМТ, 14 дней 181390 руб.
    Комплексная программа реабилитации ИНСУЛЬТ / ЧМТ, 30 дней 357390 руб.
    Комплексная программа реабилитации СПИНАЛЬНАЯ ТРАВМА, 10 дней 159390 руб.
    Комплексная программа реабилитации СПИНАЛЬНАЯ ТРАВМА, 14 дней 208890 руб.
    Комплексная программа реабилитации СПИНАЛЬНАЯ ТРАВМА, 30 дней 401390 руб.

    Ритуксимаб инструкция

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *