Эксперты назвали самые опасные противозачаточные таблетки

Каждый год появляются сообщения о смерти женщин по всему миру на фоне приема гормональных контрацептивных препаратов. Женщины умирают из-за развития тромбоэмболии — серьезной сердечно-сосудистой патологии, при которой в крупных венах ног образуются тромбы, которые, отрываясь, закупоривают легочную артерию или ее ветви тромбами, что приводит к очень быстрой смерти.

()

Комбинированные гормональные препараты содержат два вида гормонов — эстроген и прогестаген. EMA исследовала риск развития тромбозов при применении всех препаратов, содержащих эстроген в низкой дозе и следующие прогестагены: хлормадинон, дезогестрел, диеногест, дроспиренон, этоногестрел, гестоден, номегестрол, норэлгестромин и норгестимат. Иногда такие препараты еще относят в «третьему» или «четвертому» поколению. В ходе анализа риск развития тромбоэмболии при применении этих препаратов сравнивался с опасностью лекарств, содержащих левоноргестрел и норэтистерон. Их иногда относят к препаратам «второго поколения» (хотя это деление и очень условно).
Риск развития тромбоза:

У женщин, которые не принимают гормональные контрацептивы 2 случая на 10 000 женщин
Препараты, содержащие левоноргестрел, норэтистерон или норгестимат 5-7 случаев на 10 000 женщин
Препараты, содержащие этоногестрел или норэлгестромин 6-12 случаев на 10 000 женщин
Препараты, содержащие дроспиренон, гестоден или дезогестрел 9-12 случаев на 10 000 женщин
Препараты, содержащие хлормадинон, диеногест или номегестрол Нет данных

По сообщению агентства, преимущества от применения комбинированных гормональных контрацептивов превышает возможный риск для здоровья, однако женщинам, выбирающим метод предохранения от нежелательной беременности, нужно знать и о возможных осложнениях.
Как отмечается в отчете, который приводит российский Росздравнадзор, риск развития таких осложнений крайне низкий. Поэтому, считают эксперты, если женщина в течение долгого времени уже принимает такие противозачаточные препараты и не замечает проблем со здоровьем, нет причин для прекращения их приема.
Факторы риска, увеличивающие вероятность развития тромбоэмболии:

  • ожирение;
  • возраст;
  • наличие генетической предрасположенности (например, если у вас есть родственники, которые страдали от тромбоза в относительно раннем возрасте (до 50 лет);
  • мигрень;
  • иммобилизация в течение длительного времени (из-за болезни или травмы);
  • первый год приема препарата.

Если вы вдруг почувствовали резкую боль или отечность ног, внезапную необъяснимую одышку, учащенное дыхание и кашель, боль в грудной клетке, слабость, онемение лица, рук или ног, нужно немедленно обратиться к врачу и сообщить, что вы принимаете противозачаточные препараты.

Дезогестрел (Desogestrel)

  • Применение вещества Дезогестрел
  • Противопоказания
  • Побочные действия вещества Дезогестрел
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Меры предосторожности вещества Дезогестрел
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Связанные новости
  • Торговые названия

Структурная формула

Русское название

Дезогестрел

Латинское название вещества Дезогестрел

Desogoestrelum (род. Desogoestreli)

Химическое название

(17альфа)-13-Этил-11-метилен-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-17-ол

Брутто-формула

C22H30O

Фармакологическая группа вещества Дезогестрел

  • Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • Z30 Наблюдение за применением противозачаточных средств
  • Код CAS

    54024-22-5

    Характеристика вещества Дезогестрел

    Контрацептивный гестагенсодержащий препарат.

    Фармакология

    Фармакологическое действие — контрацептивное, прогестагенное.

    Подавляет овуляцию, способствует сгущению цервикальной слизи, снижает уровень эстрадиола до значений, характерных для ранней фолликулярной фазы. Частота наступления беременности при приеме дезогестрела сопоставима с таковой при назначении комбинированных эстроген-гестагенных ЛС: индекс Перля (количество беременностей, наступивших во время применения метода контрацепции у 100 женщин в течение года) для дезогестрела — 0,4 (для препаратов с 0,03 мг левоноргестрела — 1,6). Не вызывает существенных изменений со стороны углеводного, липидного обмена и показателей гемостаза.

    Фармакокинетика. Быстро и почти полностью биотрансформируется путем гидроксилирования и дегидрогенизации с образованием активного метаболита — этоногестрела, который метаболизируется путем образования сульфатных и глюкуронидных конъюгатов. Биодоступность — 70%. Tmax — 1,8 ч. Этоногестрел связывается с белками плазмы: с альбумином — 66±12%, с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПС) — 31±12%. Css достигается через 4–5 дней приема препарата. Проникает в грудное молоко в соотношении 0,33–0,55 (при полном объеме потребляемого молока 150 мл/кг/сут новорожденный может получить 0,01–0,05 мкг). В равновесном состоянии, на 21-й день, T1/2 — 27,8±7,2 ч. Этоногестрел и его метаболиты выводятся с мочой и фекалиями в соотношении 1,5/1 (в виде свободных стероидов и в виде конъюгатов).

    Применение вещества Дезогестрел

    Контрацепция.

    Противопоказания

    Гиперчувствительность, установленная или предполагаемая беременность, тромбоэмболия (включая тромбоз глубоких вен голени, тромбоэмболию легочной артерии, в т.ч. в анамнезе), печеночная недостаточность (в т.ч. в анамнезе), гестагензависимые опухоли, вагинальное кровотечение неясной этиологии, рак молочной железы, рак печени, длительная иммобилизация, связанная с операцией или заболеванием (риск венозной тромбоэмболии).

    Побочные действия вещества Дезогестрел

    Со стороны нервной системы и органов чувств: изменение настроения; редко — головная боль, повышенная утомляемость.

    Со стороны органов ЖКТ: тошнота; редко — рвота.

    Со стороны мочеполовой системы: нерегулярные кровянистые выделения; редко — аменорея, снижение либидо; очень редко — вагинит, дисменорея, кисты яичников.

    Со стороны эндокринной системы: болезненность молочных желез, увеличение массы тела, акне, алопеция.

    Аллергические реакции: в единичных случаях — сыпь, крапивница, узловатая эритема.

    Прочие: дискомфорт при использовании контактных линз.

    Достоверная связь с приемом гестагенов не установлена: холестатическая желтуха, кожный зуд, холелитиаз, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея, герпес беременных, отосклероз, глухота.

    Взаимодействие

    При одновременном применении индукторов микросомальных ферментов печени (фенитоин, барбитураты, карбамазепин, рифампицин, окскарбазепин, рифабутин, гризеофульвин) может снижаться эффективность пероральных контрацептивов и увеличиваться риск развития прорывных маточных кровотечений. Максимальный уровень индукции ферментов обычно достигается не ранее чем через 2–3 нед и может сохраняться до 4 нед после отмены сопутствующего препарата.

    В исследованиях in vitro показано, что важную роль в превращении дезогестрела в этоногестрел играет изофермент CYP2C9 цитохрома P450, поэтому возможно взаимодействие дезогестрела с субстратами или ингибиторами CYP2C9 (такими как ибупрофен, пироксикам, напроксен, фенитоин, флуконазол, диклофенак, глипизид, целекоксиб, сульфаметоксазол, изониазид, ирбесартан, лозартан, валсартан); клиническая значимость такого взаимодействия неизвестна.

    Антибиотики (например ампициллин и тетрациклин) снижают эффективность контрацептивного эффекта.

    Активированный уголь снижает всасывание дезогестрела и уменьшает контрацептивную эффективность.

    Передозировка

    Симптомы: потенциально возможны тошнота, рвота, незначительные кровянистые выделения из влагалища.

    Лечение: симптоматическое, специфического антидота не существует.

    Пути введения

    Внутрь.

    Меры предосторожности вещества Дезогестрел

    Возможно назначение кормящим матерям, а также женщинам, которым противопоказаны эстрогены.

    Следует помнить, что контрацептивная эффективность может уменьшиться, если перерыв между приемом 2 табл. составит более чем 36 ч. Если прием очередной таблетки задержан менее чем на 12 ч, следует принять таблетку, как только женщина об этом вспомнила и принимать последующие таблетки в обычное время. Если прием очередной таблетки задержан более чем на 12 ч, следует придерживаться правил приема таблеток, дополнительно используя в течение последующих 7 дней барьерные методы контрацепции. Если прием таблеток был пропущен в 1 нед их применения и при этом был половой контакт в течение 1 нед, предшествующей пропуску таблеток, следует исключить наличие возможной беременности.

    На фоне приема пероральных контрацептивов с возрастом увеличивается риск развития рака молочной железы (не зависит от длительности приема пероральных контрацептивов, а зависит от возраста женщины).

    Хотя гестагены могут влиять на резистентность периферических тканей к инсулину и толерантность к глюкозе, нет доказательств того, что больным сахарным диабетом требуется коррекция дозы, однако женщины, больные сахарным диабетом, должны находиться под медицинским наблюдением в течение всего периода лечения.

    При аменорее и появлении болей в процессе приема препарата следует помнить о потенциально возможной внематочной беременности.

    Женщинам с предрасположенностью к хлоазме следует избегать долгого пребывания на солнце или экспозиции УФ-излучением.

    Несмотря на регулярный прием препарата, возможны нерегулярные кровянистые выделения. Если кровотечения достаточно частые и нерегулярные, необходимо решить вопрос о назначении другого контрацептива. Если вышеуказанные симптомы продолжают иметь место и после отмены дезогестрела, следует исключить органическую патологию.

    При приеме низкодозированных гормональных контрацептивов размеры фолликулов изредка могут достигать размеров, превышающих нормальные. В большинстве случаев они исчезают самостоятельно, иногда отмечается легкая боль внизу живота, изредка требуется хирургическое вмешательство.

    Широкомасштабные эпидемиологические исследования не выявили тератогенного эффекта при приеме пероральных контрацептивов в ранние сроки беременности, а также повышения риска рождения детей с аномалиями.

    При приеме рифампицина метод барьерной контрацепции следует использовать на протяжении всего курса лечения и в течение 28 дней после отмены этого препарата.

    Женщинам, принимающим ЛС, индуцирующие ферменты печени, на протяжении длительного периода времени, рекомендуется прекратить прием дезогестрела и использовать негормональные методы контрацепции.

    Не выявлено какого-либо влияния препарата на способность управления автомобилем или другими механизмами.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    • Новое описание контрацептивного средства дезогестрел

    Торговые названия

    Название Значение Индекса Вышковского ®
    Лактинет® 0.0513
    МОДЭЛЛЬ® МАМ 0.0041
    Чарозетта® 0.0034
    Дезогестрел 0.0003
    Диамилла 0.0001
    Лактинет®-Рихтер 0
    Феанола 0

    КОМБИНИРОВАННЫЕ ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ (КОК)

    Комбинированные пероральные контрацептивы (КОК) относятся к наиболее распространенным методам регуляции рождаемости и содержат в своем составе эстроген ный и геста-генный компоненты.
    В качестве эстрогенного компонента КОК используется синтетический эстроген этинилэстрадиол (ЕЕ), в качестве прогестагенного — различные синтетические прогестагены.
    В настоящее время КОК пользуются большой популярностью во всем мире, обеспечивая:
    • высокую контрацептивную надежность;
    • хорошую переносимость;
    • доступность и простоту применения;
    • отсутствие связи с половым актом;
    • адекватный контроль менструального цикла;
    • обратимость (полное восстановление фертильности в течение 1-12 мес. после прекращения приема);
    • безопасность для большинства соматически здоровых женщин;
    • лечебные эффекты:
    — регуляцию менструального цикла,
    — устранение или уменьшение симптомов дисменореи,
    — уменьшение менструальной кровопотери и вследствие этого лечение и профилактику железодефицитной анемии,
    — устранение овуляторных болей,
    — уменьшение частоты воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ),
    — лечебное действие при предменструальном синдроме,
    — лечебное действие при гиперандрогенных состоя ниях;
    • профилактические эффекты:
    — снижение риска развития рака эндометрия и яични-j ков, а также колоректального рака,
    — снижение риска возникновения доброкачественных новообразований молочной железы,
    — снижение риска развития железодефицитной анемии,
    — снижение риска внематочной беременности;
    • снятие «страха нежелательной беременности»;
    • возможность «отсрочки» очередной менструации, например во время экзаменов, соревнований, отдыха и по медицинским показаниям.
    Виды и состав современных КОК, механизм действия
    Все существующие комбинированные оральные контрацептивы для удобства определения их свойств классифицируется по типу прогестагенного компонента, по дозе входящего Б каждую таблетку этинилэстрадиола и по составу. Наличие различных классификационных признаков явилось результатом длительной, почти полувековой истории создания КОК.
    По количеству эстрогенного компонента в составе таблетки КОК подразделяются на:
    • высокодозированные — 50 мкг ЕЕ/сут. (Овидон);
    • низкодозированные — не более 30-35 мкг ЕЕ/сут. (Диа-не-35, Жанин, Фемоден, Ярина, Силест, Марвелон, Регу-лон, Триквилар, Три-Регол, Три-Мерси и т.д.);
    • микродозированные — 15—20 мкг ЕЕ/сут. (Логест, Ми-релль, Новинет, Мерсилон, Линдинет и т.д.).
    Синтезированные в настоящее время КОК в зависимости от схемы комбинации эстрогена и гестагена подразделяются на два основных типа:
    • монофазные: с постоянной на протяжении приема ежедневной дозой эстрогена и гестагена;
    • многофазные: трехфазные, с переменной дозой эстрогена и гестагена, имитирующие колебания содержания естественных яичниковых гормонов в течение нормального менструального цикла (3 вида таблеток с разным соотношением эстроген/прогестаген).
    Качественный и количественный состав гормональных контрацептивов продолжает совершенствоваться и расширяться. В настоящее время по рекомендациям ВОЗ доза эстрогенного компонента в КОК, использующихся с целью плановой контрацепции, не должна превышать 35 мкг этинилэстрадиола (низкодозированные контрацептивы).

    Следует подчеркнуть, что с целью плановой контрацепции следует использовать низко- и микродозированные препараты (см. табл. 2.3). Высокодозированные КОК применяются в основном для экстренной контрацепции и иногда в лечебных целях.
    Внедрение трехфазных комбинированных эстроген-геста-генных препаратов в клиническую практику явилось следующим этапом развития контрацепции. Переменное содержание стероидов в этих препаратах позволило почти на 40% снизить общую курсовую дозу гестагенного компонента по сравнению с дозой, получаемой при применении аналогичных монофазных препаратов. Ступенчатый режим применения трехфазных препаратов обеспечивает хорошую переносимость препаратов. В этой связи многофазные оральные контрацептивы возможно назначать не только женщинам репродуктивного возраста, но
    Таблица 2.3
    Комбинированные оральные контрацептивы, зарегистрированные в РФ
    Состав

    и девушкам и подросткам, у которых гормональные параметры менструального цикла еще недостаточно стабильны.
    С учетом прогестагенного компонента КОК подразделяются по поколениям, считая от времени их первого синтеза. В начале 60-х годов из С-19-нортестостерона растительного происхождения, обладающего хорошим контрацептивным свойством, были синтезированы прогестагены первого поколения (но-рэтинодрел, этинодиола диацетат и норэтиндрона ацетат). Эти вешества прогестагенной природы обладали определенными андрогенными свойствами.
    Исследования показали, что прогестагены первого поколения в организме человека трансформируются в норэтистерон. Это позволило к 1970 г. наладить его синтез, а затем синтез новых С-19-норстероидов (норгестрел и левоноргестрел) — второе поколение. Причем прогестероновая активность левонор-гестрела, содержащегося в большинстве современных КОК второго поколения, оказалась в 10 раз выше по сравнению с норэтинодрелом и этинодиолом ацетатом, а андрогенная — во столько же раз ниже.
    Появление в 80-х годах XX века дериватов, химически близких к левоноргестрелу, но имеющих лишь минимальное остаточное сродство к рецепторам андрогенов, ознаменовало начало производства КОК последнего, третьего поколения (дезо-гестрел, гестоден, норгестимат, диеногест, дроспиренон). Эти вещества обладают более выраженными прогестероноподоб-ными свойствами, что позволило существенно снизить дозу прогестагена, необходимую для подавления овуляции.
    Прогестероновый эффект С-19-норстероидов в органах-мишенях зависит от степени их сродства с прогестероновыми и андрогенными рецепторами. Наибольшим сродством к рецепторам прогестерона обладают гестоден и дезогестрел. Кроме того, у активного метаболита дезогестрела (3-кетодезогестре-ла) более низкое сродство к рецепторам андрогенов, что обеспечивает его выраженную селективность, т.е. выборочность взаимодействия с прогестероновыми рецепторами. Норгестимат достаточно быстро в организме превращается в левоноргестрел, и его дериваты приобретают в процессе метаболизма свойства прогестагена второго поколения.
    Преимущества КОК, содержащих прогестагены третьего Поколения, заключаются в минимизации их влияния на углеводный обмен и резистентность к инсулину, на холестерино-липопротеиновый профиль крови, а также на систему гемостаза.

    Комбинированные оральные контрацептивы — самый популярный метод контрацепции. Так, в Германии эти препараты
    используют более 30% женщин в возрасте от 15 до 45 лет, а в Нидерландах — более 40% женщин этой возрастной группы, и Бельгии и Франции — 50%. В России число пользователей дан- ного метода составляет 8%, по данным Госкомстата России (2004).
    Помимо высокой эффективности и низкой частоты побочных эффектов, оральные контрацептивы удобны в применении (в отличие от многих методов контрацепции), не создают неудобств в интимной сфере.
    Эти препараты повсеместно получили широкое распространение. Сегодня во всем мире оральные контрацептивные препараты принимают более 150 млн женщин. Изменился со-]став этих препаратов, что привело к повышению их приемле-!мости и безопасности.
    Механизм действия КОК (рис. 2.1) одинаков для всех препаратов, он не зависит от состава препарата, дозы его компонентов и фазности.
    Контрацептивное действие ОК осуществляется на различных уровнях системы гипоталамус—гипофиз—яичники—матка—маточные трубы. Этот механизм включает в себя подавление гонадотропной функции гипофиза посредством торможения выработки синтезируемых гипоталамусом рилизинг-гор-монов, что приводит к торможению овуляции и временной сте-рильности. Доказано и непосредственное тормозящее действие оральных контрацептивов на функцию яичников. Яичники при применении КОК уменьшаются в размерах, содержат много атретических фолликулов, секреция эстрогенов яичниками сни- жается почти в два раза. Эндометрий также претерпевает изме-нения: подвергается быстрой регрессии в пролиферативной фазе цикла и преждевременной секреторной трансформации, иногда наблюдаются атрофические изменения, которые оказывают антиимплантационный эффект. Также под влиянием гормональных контрацептивов замедляется перистальтика маточных труб и прохождение по ним яйцеклетки.
    КОК способствуют изменению биохимического состава цервикальной слизи, а отсутствие в ней циклических измене-ний, свойственных нормальному менструальному циклу, дела- ет ее вязкой, что значительно ухудшает пенетрацию сперматозоидов.
    Таким образом, КОК при правильном применении обладают практически стопроцентной контрацептивной эффектов-ностью. Как уже было сказано, в настоящее время наиболее объективным показателем контрацептивной эффективности является индекс Перля, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение 1 года применения препа-

    Рис. 2.1. Механизм действия КОК..
    ратов. При использовании КОК индекс Перля колеблется от 0,05 до 0,4. Большим преимуществом таблетированных препаратов является их хорошая переносимость и обратимость дейн ствия; помимо высокой надежности они отвечают повышенным требованиям безопасности.
    В целях повышения безопасности назначения средств и методов контрацепции ВОЗ в 1996 г. впервые были опубликованы критерии приемлемости использования методов контрацепции. Согласно этим критериям, всех пользователей контрацепции в соответствии с их состоянием можно разделить на 4 категории. Причем под состоянием предложено понимать как биологические особенности пользователя, в том числе возраст и репродуктивный анамнез, так и различные патологические процессы и заболевания. С тех пор критерии неоднократно пересматривались и дополнялись новыми рекомендациями, и последний пересмотр состоялся в 2004 г. (см. Приложение 2).
    К категории I должны относиться лица, состояние которых позволяет пользоваться методом контрацепции без ограничений при любых обстоятельствах.
    К категории II — пользователи, у которых преимущества метода превышают теоретический или реальный риск его ис| пользования.
    К категории III следует относить пользователей, которым метод, как правило, не рекомендуется, так как риск его использования обычно превышает преимущество. Исключение составляют случаи, когда более подходящий метод или средство недоступны или неприемлемы. Назначение метода контрацепции женщине, отнесенной к категории III, требует тща| тельной клинической оценки и доступности клинического на-| блюдения.
    Категорию IV составляют лица, которым из-за высокого риска расстройства здоровья противопоказано использование метода контрацепции.
    Важно отметить, что вступление в силу этих рекомендаций, с одной стороны, дало возможность более гибко и четко выбирать потребителя и метод защиты от нежелательного зачатия, с другой — позволило существенно сократить список абсолютных противопоказаний к гормональной контрацепции.
    Абсолютными противопоказаниями к применению комбинированных оральных контрацептивов (ВОЗ, 2004, категория IV) являются:
    • наличие множественных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний;
    • артериальная гипертония (АД сист. >160 мм рт.ст. и АД диаст. > 100 мм рт.ст.);
    . тромбофлебит, тромбоэмболические заболевания, нарушение мозгового кровообращения, церебро-васкулярные инсульты, инфаркт миокарда (в анамнезе);
    • хирургические операции с длительной иммобилизацией;
    • тромбогенные мутации (фактор V Лейдена, недостаточность протеина S и др.);
    • заболевания клапанов сердца с осложнениями;
    • мигрень с неврологической симптоматикой;
    • сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, или в сочетании с другими сосудистыми заболеваниями, или длительностью более 20 лет;
    • острое заболевание печени (гепатит), цирроз печени в стадии декомпенсации;
    • доброкачественные или злокачественные опухоли печени;
    • маточные кровотечения неясной этиологии;
    • рак молочной железы в настоящее время;
    • кормление грудью до 6 нед. после родов;
    • беременность;
    • курение (15 сигарет в день и более) в возрасте старше 35 лет.
    Особое внимание исследователи уделяют влиянию эстро-ген-гестагенных препаратов на сердечно-сосудистую систему. Обобщая результаты эпидемиологических исследований, можно сделать вывод, что для некурящих женщин моложе 40 лет прием ОК не является фактором риска и статистически достоверно не связан с повышением частоты сердечно-сосудистых заболеваний, если не присутствуют дополнительные факторы (наследственная предрасположенность, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, курение) (см. раздел «Системные эффекты КОК»).
    Сравнительная характеристика прогестагенов, входящих в состав современных КОК
    Прогестагены относятся к стероидным гормонам. Механизм их действия связан с воздействием на стероидные рецепторы. Первой структурой, с которой взаимодействуют прогестагены в процессе реализации биологической активности на клеточном уровне, является плазматическая мембрана клеток-мишеней. На ней расположены специфические рецепторы, которые выполняют очень важные функции. Во-первых — это этап узнавания, идентификации соответствующего гормона; во-вторых, при связывании с гормоном происходит изменение Функционального состояния клетки за счет изменения проницаемости мембран для различных ионов, изменения активное-
    ти ферментов, образования вторичных посредников внутри клетки. Это опосредует негеномные эффекты прогестагенов, которые развиваются быстро, в течение нескольких минут или часов. Проникая внутрь клетки, прогестагены связываются с цитозольными рецепторами, представляющими собой ядерные белки. В результате изменяется транскрипция специфических генов, что обуславливает физиологические и морфологические изменения в органах мишенях. Это геномные, медленные эффекты прогестагенов. Они развиваются в течение нескольких часов и даже суток.
    Существует 5 типов стероидных рецепторов: для глюкокор-тикоидов, минералокортикоидов, эстрогенов, гестагенов и ан-дрогенов. Прогестерон и прогестагены специфически связываются с гестагенными рецепторами, но могут в той или иной мере связываться и с другими типами стероидных рецепторов, что определяет особенности их действия. Так, прогестерон и дроспиренон помимо гестагеных рецепторов связывается с ми-нералокортикоидными рецепторами, что обуславливает их ан-тиминералокортикоидное действие, медроксипрогестерона ацетат — с глюкокортикоидными рецепторами, поэтому он обладает небольшой глюкокортикоидной активностью, ряд гестагенов (ципротерона ацетат, хлормадинон, диеногест, дроспиренон) связываются с андрогенными рецепторами.
    Следует подчеркнуть, что контрацептивное действие гормональных препаратов обусловлено в основном действием прогестагенов. Эстрогены лишь потенциируют тормозящий эффект прогестагенов на овуляцию на уровне гипоталамо-ги-пофизарной системы и яичниковом уровне. Кроме этого, прогестагены замедляют перистальтику маточных труб, в связи с чем затрудняется прохождение яйцеклетки в полость матки; оказывают антиимплантационный эффект, обусловленный ранней секреторной трансформацией эндометрия и, наконец, повышают вязкость цервикальной слизи, что затрудняет продвижение сперматозоидов в полость матки. Каждый из перечисленных механизмов в отдельности способен обеспечить контрацептивный эффект, сочетание же их в гормональных препаратах обеспечивает высокую надежность метода.
    В настоящее время синтезировано большое количество разнообразных прогестагенов, что открывает большие возможности для индивидуального выбора гормонального препарата. Это особенно важно в виду того, что на сегодняшний день мы имеем фактически один синтетический эстроген — этинилэст-радиол, входящий в состав КОК; его основная функция — контроль менструального цикла, т.е. предупреждение межменструальных кровянистых выделений, обусловленных действием
    прогестерона на эндометрий. Прогестагены подразделяются на две группы: производные прогестерона и 19-нортестостерона (рис. 2.2). Химическая структура последних близка к натуральному прогестерону. Производные прогестерона при приеме внутрь не обладают контрацептивным действием. К ним относятся: дидрогестерон, хлормадинона ацетат, мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат, ципротерона ацетат.
    Дальнейшие интенсивные исследования и разработки в области гормональной контрацепции в течение последних лет, казалось бы, сделали невозможным дальнейшее улучшение гормональных контрацептивов. Однако, сосредоточив внимание, в первую очередь, на дополнительных эффектах гестаге-нов, ученые в 1980 г. разработали прогестаген диеногест, не содержащий этинильной группы в положении 17а, который сочетает преимущества производных прогестерона и 19-норсте-роидов.

    В последние годы синтезирован новый прогестаген — производный спиролактона — дроспиренон.

    Рис. 2.2. Классификация прогестагенов.
    Производные 19-нортестостерона используются в клинической практике наиболее часто. Они подразделяются на 2 группы: производные норэтистерона и производные лево-норгестрела.
    К норэтистероновой группе относятся норэтистерон, нор-этинодрел, этинодиола диацетат, линестренол. Все они в организме метаболизируются до норэтистерона и только тогда становятся биологически активными, так как только норэтистерон связывается с рецепторами прогестерона. Обмен веществ в печени уменьшает их биологическую активность на 40%, поэтому для получения контрацептивного эффекта необходимы высокие дозы.
    Дидрогестерон
    Дидрогестерон — это ретропрогестерон, стереоизомер прогестерона с добавочной двойной связью между атомами угле- ‘ рода в положениях 6 и 7. Молекула ретропрогестерона отличается от молекулы прогестерона переходом метиловой группы углерода 10 с позиции р в позицию а и гидрогена С19 с позиции а в позицию р. Дидрогестерон — высокоселективный про-гестаген, который почти полностью связывается с рецептором прогестерона. Хотя эта связывающая способность менее выражена, чем у прогестерона, его биодоступность лучше и доза для достижения пролиферации эндометрия меньше в 10-20 раз, чем у других прогестагенов. В результате этой селективности эффекты, обусловленные связыванием с другими рецепторами, минимальны.
    Производные прогестерона (17а-гидроксипрогестерона)
    Позиция 17 является главным фактором, определяющим активность прогестагенов. Присоединение гидроксильной группы к прогестерону в позиции 17 приводит к потере прогес-тагенной активности. Хотя 17сх-гидроксипрогестерон гормонально неактивен, образование сложных эфиров с ацетатом вызывает слабую прогестагенную активность, а с капроатом — высокую активность; 17-оксипрогестерона капроат (17-ОПК) используется в клинике в виде внутримышечных инъекций для лечения гиперпластических процессов эндометрия.
    Хлормадинона ацетат
    После перорального применения хлормадинона ацетат быстро всасывается и почти не подвергается первому этапу метаболизма в печени. Поэтому его биодоступность равна приблизительно 100%. Хлормадинона ацетат накапливается в жировой ткани и медленно выводится из организма: за 7 дней только 34% дозы препарата. Наиболее важный метаболит — 3-гидроксихлормадинона ацетат, который определяет 70% ан-тиандрогенной активности хлормадинона ацетата.
    Ципротерона ацетат
    Биодоступность ципротерона ацетата около 100%. Он не связывается с глобулинами, связывающими половые гормоны (ГСПГ), и глобулинами, связывающими кортикостероиды (ГСК), но 93% связывается с сывороточным альбумином. Препарат накапливается в жировой ткани и медленно выводится. Ежедневное введение высоких доз ципротерона ацетата приводит к накоплению и созданию депо препарата. Основные метаболические функции ципротерона ацетата — гидроксилирова-ние и деацетилирование.

    Рис. 2.3. Химическая структура ципротерона ацетата.
    Ципротерона ацетат, содержащийся в Диане-35, обладает выраженной антиандрогенной активностью (рис. 2.3). После приема Диане-35 ципротерона ацетат полностью абсорбируется из ЖКТ. После приема внутрь 1 драже Диане-35 Стах достигается через 1,6 ч и составляет 15 нг/мл. Ципротерона ацетат практически полностью связывается с альбумином плазмы крови, приблизительно 3,5—4,0% находится в свободном состоянии. Поскольку связывание с белками неспецифично, изменения уровня ГСПГ не влияют на фармакокинетику ципротерона ацетата. Фармакокинетика препарата двухфазна с периодом полувыведения (Т1/2) 0,8 ч и 2,3 сут. соответственно для первой и второй фазы. Общий плазменный клиренс составляет 3,6 мл/мин/кг. Ципротерона ацетат биотрансформируется путем гидроксилирования и конъюгирования. Выводится преимущественно в виде метаболитов с мочой и желчью в соотношении 1:2, небольшая часть — в неизмененном виде с желчью. Т в комбинации с этинилэстрадиолом.
    Успешное применение прогестагенов, как и любых других гормональных контрацептивов, зависит от тщательного учета противопоказаний к применению, знания основ клинической фармакологии, прогнозирования и учета возможных осложнений и побочных реакций, индивидуального подхода в зависимости от возраста, состояния здоровья и переносимости препарата.
    Биологическое действие различных прогестагенов пред-1 ставлено на рисунке 2.9.
    Рис. 2.9. Прогестероновое дерево (Gynaecology Forum Vol.9, №2, 2004).
    Таким образом, в настоящее время синтез новых прогести-нов, и в том числе прогестинов с антиминералокортикоидны-ми свойствами, позволяет дифференцированно подойти к назначению контрацепции и вносит еще один серьезный вклад в эволюцию контрацепции.

    Дезогестрел + Этинилэстрадиол (Desogestrel + Ethinylestradiol)

    • Ограничения к применению
    • Применение при беременности и кормлении грудью
    • Побочные действия веществ Дезогестрел + Этинилэстрадиол
    • Взаимодействие
    • Передозировка
    • Пути введения
    • Меры предосторожности веществ Дезогестрел + Этинилэстрадиол
    • Взаимодействия с другими действующими веществами
    • Торговые названия

    Дезогестрел + Этинилэстрадиол

    Латинское название веществ Дезогестрел + Этинилэстрадиол

    Desogoestrelum+ Aethinyloestradiolum (род. Desogoestreli+ Aethinyloestradioli)

    Фармакологическая группа веществ Дезогестрел + Этинилэстрадиол

    • Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты в комбинациях
  • Z30 Наблюдение за применением противозачаточных средств
  • Z30.0 Общие советы и консультации по контрацепции
  • Фармакодинамика

    Контрацептивный эффект комбинации дезогестрел + этинилэстрадиол, как и других КОК, основан на взаимодействии различных факторов, самыми важными из которых являются подавление овуляции и изменение секреции цервикальной слизи.

    Гестаген дезогестрел подавляет синтез гонадотропных гормонов, в большей степени ЛГ, таким образом предотвращает созревание фолликула (блокирует овуляцию).

    Эстрогеновый компонент комбинации этинилэстрадиол — синтетический аналог фолликулярного гормона эстрадиола, регулирует менструальный цикл.

    Наряду с указанными центральными и периферическими механизмами, препятствующими созреванию способной к оплодотворению яйцеклетки, контрацептивный эффект обусловлен повышением вязкости секрета шейки матки, что затрудняет проникновение сперматозоидов в полость матки.

    Помимо контрацептивных свойств комбинация обладает рядом эффектов, которые могут учитываться при выборе метода контрацепции. Менструальноподобные реакции становятся более регулярными, протекают менее болезненно и сопровождаются менее выраженным кровотечением. Последнее обстоятельство приводит к снижению частоты сопутствующей железодефицитной анемии.

    Фармакокинетика

    Дезогестрел

    Всасывание. При приеме внутрь дезогестрел быстро и полностью всасывается и превращается в этоногестрел. Cmax этоногестрела в плазме крови составляет 2 нг/мл и достигается примерно через 1,5 ч. Биодоступность составляет 62–81%.

    Распределение. Этоногестрел связывается с альбумином плазмы крови и ГСПГ. Только 2–4% от общей концентрации этоногестрела в плазме крови присутствует в виде свободного стероида, а 40–70% специфически связано с ГСПГ. Увеличение концентрации ГСПГ, вызванное этинилэстрадиолом, оказывает влияние на распределение между белками плазмы крови, вызывая увеличение ГСПГ-связанной фракции и снижение альбумин-связанной фракции. Кажущийся Vd дезогестрела составляет 1,5 л/кг.

    Метаболизм. Этоногестрел полностью метаболизируется по известным путям метаболизма половых гормонов. Скорость метаболического клиренса из плазмы крови составляет около 2 мл/мин/кг. Не обнаружено взаимодействие этоногестрела с одновременно применяемым этинилэстрадиолом.

    Выведение. Концентрация этоногестрела в плазме крови снижается в две фазы. Распределение в конечной фазе характеризуется T1/2 около 30 ч. Дезогестрел и его метаболиты выводятся почками и через кишечник в соотношении примерно 6:4.

    Условия равновесного состояния. На фармакокинетику этоногестрела влияет уровень ГСПГ, концентрация которого возрастает в три раза под действием этинилэстрадиола. При ежедневном приеме концентрация этоногестрела в плазме крови возрастает примерно в 2–3 раза, достигая постоянного значения во второй половине цикла приема комбинации.

    Этинилэстрадиол

    Всасывание. После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. Его Cmax в плазме крови составляет 80 пг/мл и достигается через 1–2 ч после приема. Абсолютная биодоступность этинилэстрадиола — около 60%.

    Распределение. Этинилэстрадиол неспецифически связывается с альбумином плазмы крови (примерно 98,5%) и вызывает увеличение концентрации ГСПГ в плазме крови. Кажущийся Vd этинилэстрадиола составляет около 5 л/кг.

    Метаболизм. Этинилэстрадиол подвергается пресистемному метаболизму как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и в печени. Этинилэстрадиол сначала метаболизируется путем ароматического гидроксилирования с образованием разнообразных гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые присутствуют как в свободном состоянии, так и в виде конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами. Скорость метаболического выведения этинилэстрадиола из плазмы крови составляет около 5 мл/мин/кг.

    Выведение. Концентрация этинилэстрадиола в плазме крови уменьшается в две фазы. Заключительная фаза характеризуется T1/2 около 24 ч. В неизмененном виде этинилэстрадиол не выводится, метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6. T1/2 метаболитов составляет около 24 ч.

    Условия равновесного состояния. Css достигается через 3–4 дня приема, когда концентрация в плазме крови на 30–40% превышает концентрацию после приема одной дозы.

    Применение веществ Дезогестрел + Этинилэстрадиол

    Контрацепция.

    Комбинация дезогестрел + этинилэстрадиол противопоказана при наличии любого из заболеваний/состояний/факторов риска, перечисленных ниже. Если любое из них возникает на фоне приема комбинации, следует немедленно прекратить ее прием: повышенная чувствительность; наличие в данный момент или в анамнезе венозного тромбоза (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии); наличие в данный момент или в анамнезе артериального тромбоза (в т.ч. инфаркт миокарда, инсульт) или предвестников тромбоза (в т.ч. транзиторная ишемическая атака, стенокардия); выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт); мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в анамнезе; сахарный диабет с диабетической ангиопатией; наличие множественных факторов или высокая степень выраженности одного из факторов риска развития венозного или артериального тромбоза, тромбоэмболии (см. «Меры предосторожности»); неконтролируемая артериальная гипертензия (АД 160/100 мм рт.ст. и выше); панкреатит (в т.ч. в анамнезе), сопровождающийся выраженной гипертриглицеридемией; тяжелая дислипопротеинемия; гиперплазия эндометрия; печеночная недостаточность, острые или тяжелые заболевания печени (до нормализации показателей функции печени), в т.ч. в анамнезе; опухоли печени (доброкачественные и злокачественные), в т.ч. в анамнезе; гормонозависимые злокачественные новообразования половых органов или молочных желез (в т.ч. подозреваемые); кровотечение из влагалища неясной этиологии; курение в возрасте старше 35 лет (более 15 сигарет в день); беременность (в т.ч. предполагаемая); период грудного вскармливания; девочки-подростки младше 18 лет (данные об эффективности и безопасности применения отсутствуют).

    Ограничения к применению

    Если какие-либо из заболеваний/состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу от применения комбинации дезогестрел + этинилэстрадиол в каждом индивидуальном случае: возраст старше 35 лет; курение; наличие тромбоэмболических заболеваний в семейном анамнезе (венозный или артериальный тромбоз/тромбоэмболия у братьев, сестер или у родителей в молодом возрасте); избыточная масса тела (ИМТ более 25 кг/м2 и менее 30 кг/м2); дислипопротеинемия; контролируемая артериальная гипертензия; мигрень без очаговой неврологической симптоматики; неосложненные клапанные пороки сердца; варикозное расширение вен, поверхностный тромбофлебит; послеродовый период; сахарный диабет; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит); серповидно-клеточная анемия; гипертриглицеридемия (в т.ч. в семейном анамнезе); наличие в анамнезе заболеваний, впервые возникших или усугубившихся во время предшествующей беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов; наследственный ангионеврогический отек; хлоазма; заболевания печени легкой и средней степени тяжести в анамнезе при нормальных показателях функциональных проб печени.

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Категория действия на плод по FDA — X. Применение при беременности противопоказано. В случае возникновения беременности на фоне применения комбинации дезогестрел + этинилэстрадиол следует прекратить ее прием.

    Комбинация может влиять на лактацию, т.к. КОК снижают количество и изменяют состав грудного молока. Прием комбинации противопоказан до прекращения грудного вскармливания. Небольшое количество половых гормонов и/или их метаболитов могут выделяться в грудное молоко.

    Побочные действия веществ Дезогестрел + Этинилэстрадиол

    Возможно связанные с приемом препарата побочные эффекты, которые отмечались при приеме комбинации этинилэстрадиол + дезогестрел или других КОК, приведены далее.

    Частота встречаемости побочных реакций определяется следующим образом: часто — ≥1/100; нечасто — ≥1/1000 и <1/100; редко — <1/1000.

    Со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность.

    Со стороны сосудов: редко — венозная и артериальная эмболия.

    Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — задержка жидкости.

    Нарушения психики: часто — депрессия, смена настроения; нечасто — снижение либидо; редко — повышение либидо.

    Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — мигрень.

    Со стороны органа зрения: редко — непереносимость контактных линз.

    Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, боль в животе; нечасто — рвота, диарея.

    Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь, крапивница; редко — узловатая эритема, многоформная эритема.

    Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — боль в груди, болезненность молочных желез; нечасто — увеличение молочных желез; редко — выделения из влагалища, выделения из молочных желез.

    Лабораторные и инструментальные данные: часто — увеличение массы тела; редко — снижение массы тела.

    Побочные эффекты, которые отмечались у женщин при приеме КОК, включают

    Со стороны ССС: венозный или артериальный тромбоз или тромбоэмболия (в т.ч. инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен, ТЭЛА, тромбоэмболия печеночных, брыжеечных, почечных артерий и вен, артерий сетчатки); повышение АД.

    Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): доброкачественные и злокачественные опухоли печени, гормонозависимые опухоли молочной железы.

    Со стороны кожных покровов: хлоазма (особенно в случае наличия хлоазмы в анамнезе при беременности).

    Со стороны ЖКТ: болезнь Крона, язвенный колит.

    Со стороны репродуктивной системы: ациклические кровянистые выделения (чаще в первые месяцы приема).

    Прочие: возникновение или обострение желтухи и/или зуда, связанного с холестазом, холелитиаз, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, малая хорея, герпес беременных, потеря слуха, обусловленная отосклерозом, аллергические реакции.

    Взаимодействие между КОК и другими ЛС может привести к ациклическим кровотечениям и/или снижению эффективности контрацептивов. В литературе описано следующее взаимодействие.

    Печеночный метаболизм: взаимодействие может возникать с индукторами микросомальных ферментов печени, что может привести к увеличению клиренса половых гормонов (например гидантоины, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин; и возможно также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, ритонавир, гризеофульвин, бозентан, модафинил, рифабутин и препараты, содержащие зверобой продырявленный). Максимальная индукция микросомальных ферментов не наблюдается в первые 2–3 нед приема комбинации дезогестрел + этинилэстрадиол, но может сохраняться как минимум до 4 нед после отмены препарата. Также сообщалось о нарушении контрацептивного эффекта при приеме комбинации дезогестрел + этинилэстрадиол с такими антибиотиками, как ампициллин и тетрациклины. Механизм данного эффекта неясен.

    Совместное применение аторвастатина и некоторых КОК, содержащих этинилэстрадиол, увеличивает AUC этинилэстрадиола приблизительно на 20%.

    Аскорбиновая кислота может повышать концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови, что возможно обусловлено ингибированием конъюгации.

    Комбинация дезогестрел + этинилэстрадиол снижает эффективность непрямых антикоагулянтов, анксиолитиков (диазепам), трициклических антидепрессантов, теофиллина, кофеина, гипогликемических средств, клофибрата и ГКС.

    При одновременном применении индукторов микросомальных ферментов следует применять дополнительно барьерный метод контрацепции (например презерватив) на протяжении всего курса лечения и в течение 28 дней после прекращения лечения. При необходимости длительного применения препаратов-индукторов целесообразно рассмотреть другие негормональные эффективные методы контрацепции.

    Во время приема антибиотиков (за исключением рифампицина и гризеофульвина, которые являются индукторами микросомальных ферментов) необходимо использовать барьерный метод контрацепции на протяжении всего курса лечения и в течение 7 дней после окончания терапии. В случае окончания цикла приема комбинации дезогестрел + этинилэстрадиол раньше препарата-индуктора, рекомендуется начинать прием таблеток из новой упаковки без обычного перерыва.

    КОК могут влиять на метаболизм других ЛС и, соответственно, изменять их концентрации в плазме крови и в тканях: повышать (например циклоспорин) или снижать (ламотриджин, салициловая кислота, морфин).

    При сопутствующем применении других лекарственных препаратов для определения возможного взаимодействия необходимо пользоваться инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных препаратов.

    Симптомы: возможны тошнота, рвота, у молодых девушек — мажущие кровянистые выделения из влагалища. Каких-либо серьезных осложнений при передозировке комбинации дезогестрел + этинилэстрадиол не наблюдалось.

    Лечение: проведение симптоматической терапии. Антидотов не существует.

    Внутрь.

    Название Значение Индекса Вышковского ®
    Марвелон® 0.0216
    Мерсилон® 0.0107
    Три-Мерси® 0.0044
    Бенидетта 0.0005
    МОДЭЛЛЬ® ОВУЛЕ 0.0004
    Дейзи-30 0.0002
    Бенидетта Мини 0.0001
    Фемисс Виджина 0
    Мануэль 30 0
    Мануэль 20 0

    Левоноргестрел или дезогестрел что лучше?

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *