ИРИНОТЕКАН Инструкция по применению

  • Фармакокинетика
  • Показания к применению
  • Способ применения
  • Побочные действия
  • Противопоказания
  • Беременность
  • Взаимодействие с другими лекарственными средствами
  • Передозировка
  • Условия хранения
  • Форма выпуска
  • Состав

Иринотекан — противоопухолевое средство растительного происхождения.
Специфический ингибитор топоизомеразы I, действует преимущественно в S-фазе клеточного цикла. В организме метаболизируется с образованием активного метаболита SN−38, который превосходит по своей активности иринотекан. Иринотекан и его метаболит SN−38 стабилизируют комплекс топоизомеразы I с ДНК, что препятствует процессу репликации. Обладает антихолинэстеразной активностью.
Иринотекан представляет собой водорастворимый предшественник липофильного метаболита SN−38. SN−38 примерно в 1000 раз сильнее, чем иринотекан, угнетает активность топоизомеразы I, выделенной из клеточных линий опухолей человека или грызунов. В исследованиях цитотоксичности in vitro показано, что активность SN−38 превышает таковую иринотекана от 2 до 2000 раз. Однако AUC для SN−38 составляет от 2 до 8% от таковой для иринотекана, связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет для SN−38 — 95% в сравнении с 30–68% для иринотекана, поэтому точный вклад SN−38 в общую активность неизвестен. Как иринотекан, так и SN−38 существуют в активной форме лактона и в неактивной форме аниона гидроксикислоты. Между этими двумя формами существует pH-зависимое равновесие (сдвиг pH в кислую сторону способствует образованию лактона, тогда как более щелочная среда благоприятствует образованию аниона гидроксикислоты).

Фармакокинетика

После в/в инфузии кривая элиминации иринотекана из плазмы имеет мультиэкспоненциальный характер, Т1/2 в терминальной фазе – 6–12 ч. Величина терминального Т1/2 для метаболита SN−38 — 10–20 ч. В диапазоне доз от 50 до 350 мг/м2 AUC иринотекана увеличивается линейно, AUC SN−38 с увеличением дозы возрастает менее пропорционально. Cmax в плазме активного метаболита SN−38 обычно достигается в течение 1 ч после окончания 90-минутной инфузии иринотекана. Иринотекан метаболизируется главным образом в печени под действием фермента карбоксилэстеразы с образованием метаболита SN−38. SN−38 впоследствии подвергается конъюгации с образованием менее активной глюкуронидной формы. Активность глюкуронида SN−38 составляла 1/50–1/100 активности SN−38 в цитотоксических тестах in vitro с использованием двух клеточных линий. Распределение иринотекана у человека до конца не изучено. Почечная экскреция составляет 11–20% для иринотекана в неизмененном виде, менее 1% — в виде SN−38, 3% — в виде глюкуронида SN−38. Общая билиарная и почечная экскреция иринотекана и его метаболитов (SN−38 и SN−38-глюкуронид) в течение 48 ч после введения иринотекана у двух пациентов составляла примерно 25% (100 мг/м2) и 50% (300 мг/м2). Объем распределения в терминальной фазе выведения для иринотекана составляет 110 л/м2. Общий системный клиренс иринотекана – 13,3 л/ч/м2.

В Фазе I клинических испытаний, включающих иринотекан, фторурацил и кальция фолинат у 26 пациентов с сóлидными опухолями, распределение иринотекана и его фармакокинетические характеристики существенным образом не менялись при совместном применении этих ЛС.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
Длительных исследований канцерогенности иринотекана не проводили. Проведены экспериментальные исследования, в которых крысы получали иринотекан 1 раз в неделю в течение 13 нед путем в/в введения в дозах 2 мг/кг или 25 мг/кг (по данным отдельных исследований, при дозе 25 мг/кг Cmax и AUC иринотекана в 7,0 и 1,3 раза превосходили соответствующие параметры у пациентов при еженедельном применении дозы 125 мг/м2), а затем за ними наблюдали в течение 91 нед. При этом наблюдалась значимая линейная дозозависимая тенденция к увеличению частоты возникновения ассоциированных эндометриально-стромальных полипов и сарком матки.
Ни иринотекан, ни SN−38 не проявляли мутагенной активности в тесте Эймса. Иринотекан оказывал кластогенное действие in vitro (тест хромосомных аберраций на клетках яичников китайского хомячка) и in vivo (микроядерный тест у мышей). Не было выявлено значимых неблагоприятных эффектов на фертильность и репродуктивное поведение у крыс и кроликов после в/в введения иринотекана в дозах до 6 мг/кг/сут. Атрофия репродуктивных органов у самцов при многократном ежедневном введении иринотекана отмечалась у грызунов при дозе 20 мг/кг (по данным отдельных исследований значение Cmax иринотекана в 5 раз превосходило таковую у пациентов, получавших еженедельную дозу 125 мг/м2, а величины AUC были равны), а также у собак при дозе 4 мг/кг (по данным отдельных исследований Cmax и AUC иринотекана составляли 1/2 и 1/15 соответствующих параметров у пациентов, получавших еженедельную дозу 125 мг/м2).

Показания к применению

Препарат Иринотекан применяется при местно-распространенном или метастатическом раке толстой или прямой кишки — в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом у больных, ранее не получавших химиотерапию, либо в монотерапии у больных с прогрессированием болезни после общепринятого лечения.

Способ применения

Режим дозирования препарата Иринотекан устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, состояния кроветворной системы, схемы химиотерапии. Вводят в/в капельно, в течение 30–90 мин. Средняя доза в режиме монотерапии — 350 мг/м2 (предварительно необходимый объем исходного раствора разбавляют 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы и тщательно перемешивают), вводят 1 раз в 3 нед.

Побочные действия

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелосупрессия — обратимая нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны органов ЖКТ: тошнота и рвота, диарея, боль в животе, анорексия, мукозит, стоматит, запор. Сообщалось о случаях развития псевдомембранозного колита, кишечной непроходимости, кровотечений из ЖКТ, перфорации кишечника, повышении уровня амилазы или липазы.
Со стороны нервной системы и органов чувств: непроизвольные мышечные подергивания, судороги, парестезия, астения.
Прочие: острый холинергический синдром (ранняя диарея, ринит, гиперсаливация, миоз, слезотечение, повышенное потоотделение, вазодилатация, усиление кишечной перистальтики, спастическая боль в животе), алопеция; лихорадка (при отсутствии инфекций и тяжелой нейтропении); одышка; транзиторное повышение уровня трансаминаз, ЩФ, билирубина и креатинина в сыворотке крови; в редких случаях — нарушение функции почек и острая почечная недостаточность, гипотензия или недостаточность кровообращения, обычно у пациентов, перенесших эпизоды обезвоживания, связанного с тяжелой рвотой и/или диареей или у пациентов с сепсисом; аллергические реакции (в т.ч. кожная сыпь), реакции в месте введения.

Противопоказания

:
Противопоказаниями к применению препарата Иринотекан являются: гиперчувствительность, хронические воспалительные заболевания кишечника, кишечная непроходимость, гипербилирубинемия (уровень билирубина в 1,5 и более раз выше нормы), выраженное угнетение костномозгового кроветворения, тяжелая нейтропения (менее 1,5·109/л), беременность, кормление грудью, детский возраст (безопасность и эффективность применения не определены).
Лучевая терапия на область брюшной полости или таза в анамнезе, лейкоцитоз.

Беременность

:
Противопоказано применение препарата Иринотекан при беременности (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проведено, возможно вредное воздействие на плод).
Категория действия на плод по FDA — D.
Неизвестно, проникает ли иринотекан в грудное молоко кормящих женщин, но обнаруживается в молоке крыс. Поскольку многие препараты экскретируются с молоком женщин и возможны серьезные неблагоприятные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, рекомендуется прекратить грудное вскармливание в период лечения иринотеканом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Так как Иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нейромышечной блокады при совместном применении с солями суксаметония и антагонистическое взаимодействие в отношении нейромышечной блокады при сочетании с недеполяризующими миорелаксантами.
При совместном применении иринотекана с миелосупрессивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения).
При совместном применении иринотекана с глюкокортикостероидными препаратами (например, с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особенно у больных сахарным диабетом или с непереносимостью глюкозы) и лимфоцитопении.
При совместном применении иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты.
Совместный прием иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии.
При совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе зверобоя ( Hypericum perforatum ), а также с противоэпилептическими препаратами индукторами CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается.
Совместный прием иринотекана с атазанавиром, ингибитором ферментов CYP3A4 и UGT1A1, а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38.
Иринотекан не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

Передозировка

:
Симптомы передозировки Иринотекана: нейтропения, диарея.
Лечение: госпитализация, тщательный мониторинг жизненно важных функций, симптоматическая терапия. Специфический антидот неизвестен.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности — 2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Форма выпуска

Иринотекан фл. 20мг/мл. 5мл (100мг) №1.

Состав

:
1 мл Иринотекан содержит: иринотекана гидрохлорида тригидрат 20 мг.
Вспомогательные вещества: сорбитол — 45 мг, молочная кислота — 900 мкг, натрия гидроксид — до рН3.5, вода д/и — до 1 мл.

Основные параметры

Название: ИРИНОТЕКАН
Код АТХ: L01XX19 — Irinotecan

Иринотекан (Irinotecan)

  • Применение вещества Иринотекан
  • Противопоказания
  • Ограничения к применению
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия вещества Иринотекан
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Меры предосторожности вещества Иринотекан
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Торговые названия

Структурная формула

Русское название

Иринотекан

Латинское название вещества Иринотекан

Irinotecanum (род. Irinotecani)

Химическое название

(+)-7-Этил-10-гидроксикамфотецин-10—1′-карбоксилат (в виде гидрохлорида)

Брутто-формула

C33H38N4O6

Фармакологическая группа вещества Иринотекан

  • Противоопухолевые средства растительного происхождения

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки
  • C20 Злокачественное новообразование прямой кишки
  • C78.5 Вторичное злокачественное новообразование толстого кишечника и прямой кишки
  • Код CAS

    97682-44-5

    Характеристика вещества Иринотекан

    Полусинтетическое производное камптотецина (алкалоид, выделенный из растения Camptotheca acuminata). Иринотекана гидрохлорид — бледно-желтый или желтый кристаллический порошок. Умеренно растворим в воде и органических растворителях. Молекулярная масса 677,19.

    Применение вещества Иринотекан

    Иринотекан предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком ободочной и прямой кишки: в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом у пациентов, ранее не получавших химиотерапию; в монотерапии у пациентов с прогрессированием болезни после проведения стандартной противоопухолевой терапии.

    Повышенная чувствительность к иринотекану; хроническое воспалительное заболевание кишечника и/или нарушение кишечной проходимости; выраженное угнетение костномозгового кроветворения; концентрация билирубина в сыворотке крови, превышающая более чем в 3 раза ВГН; общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) >2; одновременное применение с вакциной желтой лихорадки; беременность и период грудного вскармливания; детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют).

    Ограничения к применению

    Лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза (высокий риск развития миелосупрессии); лейкоцитоз; пациенты женского пола (повышается риск развития диареи); почечная недостаточность (данные по безопасности отсутствуют); гиповолемия; повышенный риск венозных тромбоэмболических осложнений; пожилой возраст.

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Иринотекан может приводить к повреждению плода при применении у беременных. Адекватных хорошо контролируемых исследований применения иринотекана у беременных не проводилось. Пациентки детородного возраста и их партнеры должны использовать надежные методы контрацепции во время терапии и в течение 3 мес после завершения лечения. В случае, если иринотекан применяется во время беременности или беременность наступила в период терапии иринотеканом, пациентку следует предупредить о возможном вреде для плода.

    Категория действия на плод по FDA — D.

    Неизвестно, проникает ли иринотекан в грудное молоко кормящих женщин, но обнаруживается в молоке крыс. Поскольку многие ЛС экскретируются с молоком женщин и возможны серьезные неблагоприятные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, его рекомендуется прекратить в период лечения иринотеканом.

    Побочные действия вещества Иринотекан

    Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения. Нейтропения наблюдалась у 78,7% пациентов при монотерапии (при комбинированной химиотерапии — у 82,5%), в т.ч. у 22,6% пациентов она была выраженной (количество нейтрофилов <500 клеток/мкл). Нейтропения была обратимой и не носила кумулятивный характер. Полное восстановление количества нейтрофилов наступало обычно на 22-й день при применении иринотекана в монотерапии и на 7–8-й день при применении иринотекана в составе комбинированной химиотерапии. Лихорадка в сочетании с выраженной нейтропенией была отмечена у 6,2 и 3,4% пациентов соответственно. Инфекционные осложнения при монотерапии имели место у 10,3% пациентов, у 5,3 % пациентов они сочетались с выраженной нейтропенией.

    При применении иринотекана в монотерапии умеренная анемия развилась у 58,7% пациентов. При применении иринотекана в составе комбинированной химиотерапии анемия наблюдалась у 97,2%.

    При применении иринотекана в монотерапии тромбоцитопения (<100000 клеток/мкл) наблюдалась у 7,4% (при комбинированной химиотерапии — у 32,6%) пациентов. При применении иринотекана в составе комбинированной химиотерапии выраженной тромбоцитопении не наблюдалось. Количество тромбоцитов восстанавливалось к 22-му дню. Наблюдался один случай тромбоцитопении в сочетании с образованием антитромбоцитарных антител.

    Также отмечались случаи артериальных и венозных тромбоэмболических осложнений (включая стенокардию, инфаркт миокарда, ишемию сердечной мышцы, тромбоз, в т.ч. артерий, инсульт, нарушение мозгового кровообращения, тромбофлебит, в т.ч. глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболию легочной артерии и/или сосудов нижних конечностей, остановку сердца, нарушение кровообращения в периферических сосудах, внезапную смерть, сосудистые нарушения).

    Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия, мукозит, запор, кандидоз ЖКТ, икота. Сообщалось о редких случаях развития псевдомембранозного колита, кишечной непроходимости, кровотечения из ЖКТ, перфорации кишечника, повышения активности амилазы или липазы. Диарея, возникающая позже чем через 24 ч после применения иринотекана (отсроченная диарея), является дозолимитирующим токсическим эффектом этого ЛС.

    При применении иринотекана в монотерапии тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов (при комбинированной терапии — у 13,1%). Среднее время до появления первого жидкого стула после применения иринотекана составило 5 дней.

    При применении иринотекана в монотерапии приблизительно у 10% пациентов, применявших противорвотные средства, имели место выраженные тошнота и рвота. При применении иринотекана в составе комбинированной химиотерапии выраженные тошнота и рвота наблюдались реже — у 2,1 и 2,8% пациентов соответственно.

    Острый холинергический синдром, проявляющийся такими симптомами, как ранняя диарея (диарея, возникающая в течение 8 ч после введения иринотекана), боль в животе, конъюнктивит, ринит, снижение АД, брадикардия, вазодилатация, усиленная перистальтика кишечника, усиленное потоотделение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, миоз, слезотечение, слюнотечение, наблюдался у 9% пациентов, получавших иринотекан в монотерапии, и в составе комбинированной химиотерапии — только у 1,4% пациентов. Все эти симптомы исчезали после введения атропина.

    Со стороны нервной системы: непроизвольные мышечные подергивания или судороги, парестезии, астения, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль.

    Со стороны органов дыхания: одышка, легочные инфильтраты, ринит.

    Аллергические реакции: редко — кожная сыпь, кожные проявления, анафилактический шок и анафилактоидные реакции.

    Прочие: алопеция, лихорадка, преходящие нарушения речи, местные реакции, транзиторное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, ГГТ, концентрации билирубина, креатинина и азота мочевины в сыворотке крови, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, снижение массы тела, боль, дегидратация, гиповолемия, сепсис, обморочные состояния, сердечно-сосудистые расстройства, инфекции мочеполовой системы, боль в области грудной клетки, синдром лизиса опухоли. В редких случаях наблюдалось нарушение функции почек и развитие острой почечной недостаточности, гипотонии или недостаточности кровообращения у пациентов, перенесших эпизоды обезвоживания, связанного с диареей и/или рвотой, или у пациентов с сепсисом.

    Нежелательные эффекты, возникающие на фоне комбинированной терапии иринотеканом и капецитабином (дополнительные к тем, которые обычно наблюдаются при применении капецитабина в монотерапии или возникающие чаще при комбинированной терапии, чем при монотерапии капецитабином): тромбоз/тромбоэмболия, реакция гиперчувствительности, ишемия/инфаркт миокарда, фебрильная нейтропения.

    Взаимодействие

    Так как иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нейромышечной блокады при совместном применении с солями суксаметония и антагонистическое взаимодействие в отношении нейромышечной блокады при сочетании с недеполяризующими миорелаксантами.

    При совместном применении иринотекана с миелосупрессивными ЛС и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения).

    При совместном применении иринотекана с ГКС (например с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особенно у пациентов с сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе) и лимфоцитопении.

    При совместном применении иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты. Совместное применение слабительных препаратов на фоне терапии иринотеканом может усугублять частоту или тяжесть диареи.

    Совместный прием иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии.

    При совместном применении иринотекана с ЛС, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), а также с противосудорожными ЛС — индукторами изоферментов CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) — концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается. Следует оценить возможность приема противосудорожных ЛС, не индуцирующих изоферменты, или перехода на них как минимум за 1 нед до начала терапии иринотеканом у пациентов, нуждающихся в лечении противосудорожными ЛС. ЛС, содержащие зверобой продырявленный, нельзя принимать одновременно с иринотеканом и их следует отменить как минимум за 1 нед до начала терапии.

    Иринотекан и активный метаболит SN-38 метаболизируются посредством изофермента CYP3A4 и УДФ-ГТ1А1. Одновременное применение иринотекана и ингибиторов изофермента CYP3A4 и/или УДФ-ГТ1А1 может приводить к повышению системной экспозиции иринотекана и активного метаболита SN-38. Это следует принимать во внимание при применении иринотекана с такими ЛС.

    Совместный прием иринотекана с атазанавиром, ингибитором изоферментов CYP3A4 и УДФ-ГТ1А1, а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38. Это необходимо учитывать при одновременном приеме указанных ЛС. Следует прекратить прием кетоконазола как минимум за 1 нед до начала терапии и не принимать кетоконазол в течение терапии иринотеканом.

    Иринотекан не следует смешивать в одном флаконе с другими ЛС.

    Введение живой или ослабленной вакцины пациентам, проходящим курс лечения противоопухолевыми средствами, включая иринотекан, может привести к серьезным или фатальным инфекциям. Необходимо избегать вакцинации живой вакциной у пациентов, получающих иринотекан. Убитая или инактивированная вакцина может быть введена, однако ответ на такую вакцину может быть ослаблен.

    При одновременном применении иринотекана и бевацизумаба не было отмечено значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его метаболита SN-38, тем не менее, это не исключает повышение взаимной токсичности.

    Взаимодействие, характерное для всех противоопухолевых ЛС

    У пациентов с опухолевыми заболеваниями применение антикоагулянтов является обычной практикой в связи с повышенным риском развития тромботических явлений. В случае, если показано применение антагонистов витамина К, следует более часто контролировать значение MHO. Это связано с тем, что данная группа ЛС обладает узким терапевтическим индексом, а также в связи с высокой внутрииндивидуальной вариабельностью способности к тромбообразованию крови и возможностью взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевыми ЛС.

    Одновременное применение противопоказано: вакцина желтой лихорадки — риск развития системной реакции на вакцины, в т.ч. с летальным исходом.

    Одновременное применение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины (кроме вакцины желтой лихорадки) — риск развития системных заболеваний, возможно с летальным исходом (например инфекций); такой риск повышается у пациентов, иммунитет которых уже ослаблен основным заболеванием, и у таких пациентов следует применять инактивированные вакцины (например против полиомиелита); фенитоин — риск обострения судорог в связи со снижением абсорбции фенитоина в ЖКТ на фоне одновременного применения с противоопухолевыми ЛС или повышенный риск увеличения токсичности на фоне более активного метаболизма в печени, индуцированного фенитоином.

    Следует применять с осторожностью: циклоспорин, такролимус — значительная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации; нет информации, что иринотекан подвержен влиянию цетуксимаба или наоборот.

    Симптомы: нейтропения, диарея.

    Лечение: госпитализация, тщательный мониторинг жизненно важных функций, симптоматическая терапия. Специфический антидот неизвестен.

    Меры предосторожности вещества Иринотекан

    Лечение иринотеканом должно проводиться в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми ЛС.

    У пациентов, получающих иринотекан, необходимо еженедельно оценивать развернутый клинический анализ крови и следить за функцией печени. Диарея, возникающая как следствие цитотоксического действия препарата (отсроченная диарея), обычно отмечается не ранее 24 ч после введения иринотекана (у большинства пациентов в среднем через 5 дней). При появлении первого эпизода жидкого стула необходимо назначение обильного питья, содержащего электролиты, и немедленное проведение противодиарейной терапии, включающей прием лоперамида в высоких дозах (4 мг на первый прием и затем по 2 мг каждые 2 ч). Эту терапию продолжают еще в течение не менее 12 ч после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 ч из-за возможности развития пареза тонкой кишки. Если диарея расценивается как тяжелая (более 6 эпизодов жидкого стула в течение суток или выраженные тенезмы), а также если она сопровождается рвотой или лихорадкой, пациент должен быть срочно госпитализирован для проведения комплексного лечения, включающего введение антибиотиков широкого спектра действия. При умеренной или слабовыраженной диарее (менее 6 эпизодов жидкого стула в течение суток и умеренные тенезмы), которая не купируется в течение первых 48 ч, необходимо начать прием антибиотиков широкого спектра действия внутрь, при этом пациента рекомендуется госпитализировать. При одновременном возникновении диареи и выраженной нейтропении (количество лейкоцитов <500 клеток/мкл крови) в дополнение к антидиарейной терапии с профилактической целью внутрь назначаются антибиотики широкого спектра действия. Лоперамид не следует назначать профилактически, в т.ч. пациентам, у которых диарея отмечалась во время предыдущих введений иринотекана.

    Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение.

    При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни пациента, особенно если диарея развилась на фоне нейтропении.

    Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела >38 °C и количество нейтрофилов <1000 клеток/мкл) должно быть безотлагательно начато введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара.

    При развитии острого холинергического синдрома, признаками развития которого являются появление ранней диареи и совокупности таких симптомов, как потливость, спастические боли в животе, слезотечение, миоз и повышенное слюноотделение, при отсутствии противопоказаний показано назначение 0,25 мг атропина п/к. Следует соблюдать осторожность при применении иринотекана у пациентов с бронхиальной астмой. У пациентов с указаниями на развитие острого холинергического синдрома в анамнезе, в т.ч. и в тяжелой форме, перед назначением иринотекана рекомендовано профилактическое введение атропина.

    Перед каждым циклом терапии иринотеканом рекомендуется профилактическое назначение противорвотных ЛС. Их необходимо принимать в день проведения терапии, как минимум за 30 мин до введения иринотекана. Также следует рассмотреть вопрос о необходимости приема противорвотных ЛС в дальнейшем. Пациентов, у которых на фоне отсроченной диареи развивается рвота, следует немедленно госпитализировать для соответствующего лечения.

    Введение иринотекана не следует проводить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не превысит 1500 клеток/мкл крови и не будут полностью купированы такие осложнения, как тошнота, рвота и особенно диарея. Введение иринотекана до разрешения всех побочных явлений можно отложить на 1–2 нед. В случае если на фоне лечения развивается выраженное угнетение костномозгового кроветворения (количество нейтрофилов <500/мкл крови, и/или количество лейкоцитов <1000/мкл крови и/или количество тромбоцитов <100000/мкл), или фебрильная нейтропения (количество нейтрофилов 1000/мкл и менее в сочетании с повышением температуры тела >38 °С) или инфекционные осложнения, или тяжелая диарея, или другая негематологическая токсичность 3–4-й степени, последующие дозы иринотекана следует снизить на 15–20%.

    При появлении объективных признаков прогрессирования злокачественного новообразования или развитии неконтролируемой токсичности терапию иринотеканом следует прекратить.

    На фоне применения иринотекана отмечали повышение концентрации креатинина в плазме крови, а также азота мочевины крови. Также отмечали редкие случаи острой почечной недостаточности. Данные эффекты обычно можно объяснить инфекционными осложнениями, а также дегидратацией, вызванной тошнотой, рвотой или диареей.

    Кроме того, отмечали развитие недостаточности функции почек при синдроме лизиса опухоли.

    Пациенты, гомозиготные по 28-й аллели гена УГТ1А1, должны получать обычную стартовую дозу иринотекана. Тем не менее, таких пациентов следует тщательно наблюдать на предмет развития гематологической токсичности. Следует рассмотреть возможность применения меньших доз у пациентов, которые раньше испытывали симптомы гематологической токсичности во время предшествующего лечения. Для данной популяции пациентов нет четких рекомендаций по коррекции дозы и уменьшение дозы иринотекана следует проводить на основании индивидуальной переносимости лечения.

    В период лечения иринотеканом не следует принимать ЛС, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) (необходимо отменить как минимум за 1 нед до начала терапии иринотеканом), противоэпилептические препараты (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), атазанавир и кетоконазол (необходимо отменить как минимум за 1 нед до начала терапии иринотеканом), которые изменяют клиренс иринотекана.

    Во время лечения иринотеканом и по крайней мере в течение 3 мес после прекращения терапии, должны применяться надежные методы контрацепции.

    Особые группы пациентов

    Нарушение функции печени. При концентрации билирубина в сыворотке крови, превышающей ВГН не более чем в 1,5 раза, в связи с повышенным риском развития выраженной нейтропении следует тщательно контролировать показатели крови у пациентов. При повышении концентрации билирубина более чем в 3 раза лечение иринотеканом следует прекратить.

    Нарушение функции почек. Данные по безопасности и эффективности отсутствуют. Иринотекан необходимо применять с осторожностью. ЛС не рекомендуется пациентам при гемодиализе.

    Пожилой возраст. Какие-либо особенности применения иринотекана у пожилых людей отсутствуют. Дозу препарата в каждом конкретном случае следует подбирать с осторожностью. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов в возрасте 65 лет и старше в связи с повышенным риском развития ранней диареи у данной группы пациентов.

    Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Пациентов необходимо предупредить о возможности появления головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 ч после введения иринотекана. Применение ЛС может провоцировать развитие судорог. При возникновении указанных симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами, а также соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    Название Значение Индекса Вышковского ®
    Иритен® 0.0021
    Кампто® 0.0019
    Иринотекан медак 0.0013
    Иринотекан-Тева 0.0011
    Кампто® ЦС 0.0007
    Иринотекан 0.0004
    Иринотел 0.0002
    Иринотекана гидрохлорид — Лонг Шенг Фарма Лимитед® 0.0001
    Камптера 0.0001
    Иринотекан Плива-Лахема 0.0001
    Ирнокам® 0.0001
    Камптотекан 0
    Иринотекан-Филаксис 0
    Иринотекана гидрохлорид 0
    Иринотекана гидрохлорида тригидрат 0
    Иритеро 0

    Аналоги препарата иринотекан

    реклама

    Какой возраст пациента, принимающего это лекарство?
    до 1 года 1-5 лет 6-15 лет 16-29 лет 30-45 лет 46-60 лет > 60 лет

    Представлены синонимы (аналоги) лекарства иринотекан, взаимозаменяемые по воздействию на организм препараты, содержащие одно или несколько одинаковых действующих веществ. При подборе синонимов учитывайте не только их стоимость, но также страну производства и репутацию производителя.

    1. Описание препарата
    2. Список аналогов и цены
    3. Отзывы
    4. Официальная инструкция по применению

    Описание препарата

    Иринотекан — Противоопухолевое средство. Механизм действия связан с ингибированием клеточного фермента топоизомеразы I, участвующего в синтезе ДНК. Обладает иммунодепрессивной активностью.
    Ингибирует ацетилхолинэстеразу.
    реклама

    Список аналогов

    Обратите внимание! Список содержит синонимы Иринотекан, имеющие аналогичный состав, поэтому Вы можете подобрать замену самостоятельно с учетом формы и дозы выписанного врачом лекарства. Предочтение отдавайте производителям из США, Японии, Западной Европы, а также известным фирмам из Восточной Европы: КРКА, Гедеон Рихтер, Актавис, Эгис, Лек, Гексал, Тева, Зентива.
    реклама

    Отзывы

    Отзывы посетителей

    Пока нет ни одного отзыва

    реклама

    Официальная инструкция по применению

    Имеются противопоказания! Перед применением ознакомьтесь с инструкцией

    КАМПТОТЕКАН (CAMPTOTECAN)

    Регистрационный номер: ЛС-000064 от 26.02.2006
    Торговое название препарата: Камптотекан
    Международное непатентованное название препарата: Иринотекан (irinotecan)
    Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий
    Состав
    В 1 мл раствора содержится:
    Действующее вещество: Иринотекан гидрохлорид (в виде тригидрата) 20 мг.
    Вспомогательные вещества: сорбитол, молочная кислота, вода для инъекций
    Описание
    Прозрачный раствор светло-желтого цвета.
    Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство — алкалоид.
    Код АТХ: L01XX19.

    Фармакодинамика
    Иринотекан – полусинтетическое производное камптотецина, является специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I. В тканях препарат метаболизируется с образованием активного метаболита SN-38, который превосходит по своей активности Иринотекан. Иринотекан и метаболит SN-38 стабилизируют комплекс топоизомеразы I с ДНК, что препятствует ее репликации.
    Фармакокинетика
    Фармакокинетический профиль иринотекана не зависит от дозы.
    Метаболизируется в основном в печени под действием фермента карбоксиэстеразы до активного метаболита SN-38.
    Распределение препарата в плазме двух- или трехфазное. Средний период полувыведения препарата в первую фазу составляет 12 минут, во вторую фазу – 2,5 часа и в последней фазе – 14,2 часа. Максимальная плазменная концентрация иринотекана и SN-38 достигалась к концу внутривенной инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/м2. С мочой в течение 24 часов выделяется в среднем 20 % неизмененного препарата и 0,25% в виде метаболита SN-38. С желчью выводится около 30% препарата, как в неизмененном виде, так и в виде метаболита SN-38 глюкоронида.
    Связь с белками плазмы крови для иринотекана составляет приблизительно 65%, для его активного метаболита SN-38 — 95%.
    5-фторурацил и кальция фолинат не влияют на фармакокинетику иринотекана.

    Местнораспространенный или метастатический рак толстой и прямой кишки:

  • в комбинации с 5-фторурацилом и кальция фолинатом у больных, ранее не получавших химиотерапию;
  • в монотерапии у больных с прогрессированием болезни после общепринятого лечения.
  • Повышенная чувствительность к иринотекану или другим компонентам препарата.
  • Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости.
  • Выраженное угнетение костно-мозгового кроветворения.
  • Уровень билирубина в сыворотке крови, превышающий более чем в 1,5 раза верхнюю границу нормы (ВГН).
  • Общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ВОЗ >2.
  • Беременность и период кормления грудью.
  • Детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют).

    С осторожностью

    лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза; лейкоцитоз; больные женского пола (повышается риск развития диареи).

    Способ применения и дозы

    Препарат предназначен только для взрослых.
    Камптотекан вводится в виде внутривенной инфузии продолжительностью не менее 30 минут и не более 90 минут.
    При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.
    В режиме монотерапии: Камптотекан применяется в дозе 350 мг/м2 каждые 3 недели.
    В составе комбинированной химиотерапии доза Камптотекана составляет:

  • с 5-фторурацилом и кальция фолинатом при еженедельном введении — 80 мг/м2,
  • при введении путем продолжительной инфузии 1 раз в 2 недели – 180 мг/м2;
  • в комбинации со струйным введением 5 — фторурацила и кальция фолината — 125 мг/м2 еженедельно.
    Дозы и режим введения 5-фторурацила и фолината кальция подробно описаны в специальной литературе.
    Введение Камптотекана не следует проводить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не превысит 1500 клеток/мкл, и пока не будут полностью купированы такие осложнения, как тошнота, рвота и особенно диарея. Введение препарата до разрешения всех побочных явлений можно отложить на 1-2 недели.
    При развитии на фоне лечения выраженного угнетения костно-мозгового кроветворения (количество нейтрофилов менее 500/мкл, и/или количество лейкоцитов менее 1000/мкл, и/или количество тромбоцитов менее 100000/мкл), фебрильной нейтропении (количество нейтрофилов 1000/мкл крови и менее в сочетании с повышением температуры тела более 38°С), инфекционных осложнений, тяжелой диареи, или другой негематологической токсичности 3-4 степени, последующие дозы Камптотекана и при необходимости 5-фторурацила следует снизить на 15-20%.
    Больные с нарушением функции печени. При уровне билирубина в сыворотке крови превышающей верхнюю границу нормы не более чем в 1,5 раза, в связи с повышенным риском развития выраженной нейтропении следует тщательно контролировать показатели крови у больного. При повышении уровня билирубина более чем в 1,5 раза – лечение Камптотеканом следует прекратить.
    Больные с нарушением функции почек. Лечение Камптотеканом проводить не рекомендуется, так как данных по применению иринотекана у этой категории пациентов отсутствуют.
    Больные пожилого возраста. Какие-либо специальные инструкции по применению иринотекана у пожилых людей отсутствуют. Дозу препарата в каждом конкретном случае следует подбирать с осторожностью.
    Инструкции по приготовлению раствора для инфузий
    Необходимое количество препарата разбавить в 250 мл 0,5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида и перемешать полученный раствор путем вращения флакона. Перед введением раствор должен быть визуально осмотрен на прозрачность. В случае обнаружения осадка, препарат должен быть уничтожен.
    Раствор должен быть использован сразу же после разведения.
    Если разведение выполнено с соблюдением правил асептики (например, в установке ламинарного воздушного потока), раствор Камптотекана может быть использован, в случае хранения при комнатной температуре, в течение 12 часов (включая время инфузии) и, в случае хранения при температуре 2-8°С, в течение 24 часов после вскрытия флакона с концентратом.

    Со стороны органов кроветворения: нейтропения наблюдается в среднем у 80% больных, в том числе у половины из них отмечается снижение нейтрофилов менее 1000 клеток в 1 мкл. Восстановление числа нейтрофилов обычно наблюдается через 7-20 дней от начала лечения. Анемия различной степени тяжести встречается в среднем у 60% больных, тромбоцитопения — у 7% пациентов. Описан один случай тромбоцитопении с образованием антитромбоцитарных антител.
    Со стороны системы пищеварения: поздняя диарея, возникающая более чем через 24 часа (в среднем через 5 дней) после введения препарата является ограничивающим дозу токсическим проявлением и наблюдается приблизительно у 87% пациентов, при этом тяжелой степени – у 38 %. Тошнота и рвота возникает обычно в первый день введения или спустя 24 часа у 85% пациентов. Сообщалось о развитии обезвоживания на фоне рвоты и диареи, очень редко с развитием почечной недостаточности, гипотензии и сердечной недостаточности. Возможны боли в животе, анорексия, мукозиты, запор.
    Острый холинэргический синдром наблюдается у 9% больных в течение первых 24 часов после введения препарата и проявляется диареей, болями в животе, усиленным потоотделением, миозом, расстройством зрения, слезотечением, слюнотечением, снижением артериального давления, головокружением, ознобом и общим недомоганием.
    Со стороны центральной нервной системы: непроизвольные мышечные подергивания или судороги, парестезии, астения.
    Аллергические реакции: редко – кожная сыпь и очень редко – развитие анафилактического шока.
    Прочие: одышка, алопеция, повышение температуры тела, местные реакции.

    Основные ожидаемые проявления передозировки – нейтропения и диарея.
    Специфический антидот к иринотекану неизвестен. Лечение симптоматическое. В случае передозировки больного следует госпитализировать и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов.

    Так как Иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нейромышечной блокады при совместном применении с суксаметонием и антагонистическое взаимодействие в отношении нейромышечной блокады при сочетании с недеполяризующими миорелаксантами.
    Камптотекан не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.
    Меры предосторожности
    Лечение Камптотеканом следует проводить в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
    У больных, получающих Камптотекан, необходимо еженедельно делать развернутый клинический анализ крови и следить за функцией печени.
    Диарея, возникающая как следствие цитотоксического действия препарата, обычно отмечается не ранее 24 часов после введения Камптотекана (у большинства больных в среднем через 5 дней). При появлении первого эпизода жидкого стула необходимо назначение обильного питья, содержащего электролиты, и немедленное проведение противодиарейной терапии, включающей прием лоперамида в высоких дозах (4 мг в первый прием и затем по 2 мг каждые 2 часа). Эту терапию продолжают еще в течение не менее 12 часов после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 часов из-за возможности развития пареза тонкого кишечника. Если диарея расценивается как тяжелая (более 6 эпизодов жидкого стула в течение суток или выраженные тенезмы), а также если она сопровождается рвотой или лихорадкой, больной должен быть срочно госпитализирован в отделение интенсивной терапии для проведения комплексного лечения, включающего введение антибиотиков широкого спектра действия. При умеренной или слабовыраженной диарее (менее 6 эпизодов жидкого стула в течение суток и умеренные тенезмы), которая не купируется в течение первых 48 часов необходимо начать прием антибиотиков широкого спектра действия внутрь. При одновременном возникновении диареи и выраженной нейтропении (количество лейкоцитов менее 500/мкл) в дополнение к антидиарейной терапии с профилактической целью внутрь назначаются антибиотики широкого спектра действия.
    Лоперамид не следует назначать профилактически, в том числе больным, у которых диарея отмечалась во время предыдущих введений Камптотекана.
    Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение.
    При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни больного, особенно, если диарея развилась на фоне нейтропении.
    Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела ≥38°С и количество нейтрофилов ≤1000/мкл) должно быть безотлагательно начато введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара.
    Острый холинергический синдром обычно возникающий во время введения препарата или в первые 24 часа после введения быстро и эффективно купируется подкожным введением 0,25 мг атропина (соблюдать осторожность у больных с бронхиальной астмой).
    Лекарственная форма препарата в качестве вспомогательного вещества содержит сорбитол, в связи с чем Камптотекан нельзя применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.
    Во время лечения Камптотеканом и, по крайней мере, в течение трех месяцев после прекращения терапии, должны применяться надежные меры контрацепции.
    При попадании раствора Кампто или инфузионного раствора на кожу или слизистые оболочки кожу следует немедленно промыть водой с мылом, слизистые оболочки просто водой.
    Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения Камптотеканом головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 часов после введения препарата. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

    Концентрат для приготовления раствора для инфузий по 100 мг/5 мл во флаконах темного стекла, укупоренных бромбутиловой пробкой и обжатых алюминиевой крышкой с пластиковой вставкой. По 1 флакону с прилагаемой инструкцией по применению в картонной пачке.

    Список Б. При температуре от +15°С до +30°С в защищенном от света и недоступном для детей месте.

    Срок годности

    2 года

    Условия отпуска

    По рецепту.

    Производитель

    Лаборатория Тютор С.А.С.И.Ф.И.А., произведено Лаборатория ХЕМЕПЕ, Аргентина
    Laboratorio Tuteur S.A.C.I.F.I.A., manufactured by Laboratorio GEMEPE, Argentina.
    Адрес: Хуан де Гарай 848, Буенос-Айрес Аргентина
    Juan de Garay 848 Buenos Aires Argentina
    Представительство в России:
    117246 Москва, Научный пр.,8, оф. 446
    Тел. (495) 647-01-29

    Информация на странице проверена врачом-терапевтом Васильевой Е.И.

  • Иринотекан это противоопухолевй препарат. Действующее вещество (алкалоид) получают из растения. так что считается полусинтетическим.

    Выпускается в форме порошка-концентрата для изготовления впоследствии растворов для внутривенных введений.

    Капельницы должны быть рассчитаны так, чтобы их продолжительность не была более 90 минут, но не быстрее 30. Саму дозировку и курс нужно рассчитывать индивидуально для каждого человека. Тут многое зависит от врача, насколько он опытен в своей области. Препарат возможно применять как в качестве монотерапии (лечить только им), так и в комбинированном лечении (с другими лекарствами). Сам пациент должен быть достаточно подготовлен к курсу лечения. У него не должно быть тошноты, рвоты, тем более диареи. Если такие симптомы имеются — лучше подождать, пока все не придет в норму. Плюс смотреть на анализ крови — количество нейтрофилов должно быть больше 1500 клеток.

    Если у пациента имеются заболевания печени — следить за билирубином крови во время лечения. Если повышается, то отменить. У больных с нарушениями функции почек терапию вообще лучше не проводить, выбрать что-то другое, так как достаточно исследований не проводилось, чтобы говорить с уверенностью о безвредности препарата. Осторожно начинать и вести пожилых людей, для них также данных маловато, лучше проводить контроль анализов и состояния почаще.

    Лекарство разводится натрием хлоридом, вводится как можно быстрее после разведения пациенту. Перед использованием проверить сроки годности на упаковке, провести визуальную оценку (прозрачность и растворяемость вещества, полученного раствора). Если есть осадок — не использовать. В одном флаконе с иринотеканом ничего больше не смешавать!

    Случаи передозировки были, как правило проявляются диареей и изменениями в анализе крови (нейтропения). Лечение по симптомам, обязательна госпитализация и наблюдение. Побочные эффекты такие же, как при передозировке. Плюс могут быть головные боли, мышечне непроизвольные спазмы, судороги. Рвота появляется практически у всех пациенов уже после самого первого раза лечения. Следует проводить симптоматическую терапию для облегчения состояния пациента по показаниям и если лекарства не конфликтуют друг с другом.

    Иринотекан не назначают беременным и кормящим, детям. Только взрослым. При отсутствии заболеваний кишечника. Стоимость флакона 15 мл от 6500 тыс. р. на середину октября 2015 г.

    Перед применением обязательно проконсультируйтесь со специалистом

    Видео обзор

    Все(5)

    5я химия | Лечение онкологии (рака) в Германии, г. Дрезден Иринотекан-Филаксис — показания к применению DC Bead Irinotecan Topotecan Drug Overview IRINOTECAN — HOW TO PRONOUNCE IT!

    Роль иринотекана в современной химиотерапии злокачественных опухолей

    В 1959 году в ходе скрининговой программы по изучению противоопухолевых свойств различных веществ растительного происхождения была обнаружена противоопухолевая активность экстракта кустарника семейства аралиевых Camptotheca acuminata, произрастающего в Китае. В  дальнейшем удалось выделить действующее начало этого экстракта, названное камптотецином  (1). Лишь в 1985 г. достижения молекулярной биологии позволили уточнить механизм действия камптотецина и обозначить его специфическую мишень, которой является топоизомераза-I ДНК  (2). В дальнейшем предпринимались многочисленные попытки синтезировать производные камптотецина, сохранив его противоопухолевые свойства и улучшив переносимость. Таблица 1. Сравнительная оценка последовательности комбинаций FOLFIRI>FOLFOX и FOLFOX> FOLFIRI при метастатическом раке толстой кишки (226 больных) Таблица 2. Сравнительная оценка комбинаций IFL и IFL + бевацизумаб при колоректальном раке (800 больных) Таблица 3. Сравнительная оценка режимов цетуксимаб и цетуксимаб + иринотекан у иринотекан-резистентных больных (329 больных) Таблица 4. Сравнительная оценка комбинаций LF, LFP и LFI в качестве химиотерапии первой линии при распространенном раке желудка (134 больных) Таблица 5. Сравнительная оценка комбинаций DI и DF в качестве химиотерапии первой линии при распространенном раке желудка (85 больных)

    Результатом этих изысканий стал препарат СРТ-11 или иринотекан, представляющий собой полусинтетический растворимый дериват камптотецина, быстро гидролизующийся in vivo в активный метаболит SN-38. Этому метаболиту отводится главная роль в противоопухолевой активности камптотецина, в частности экспериментальные данные свидетельствуют о 100-1000-кратной активности SN-38 по сравнению с камптотецином (3). Механизм действия иринотекана связан с ингибированием фермента топоизомеразы-I. Топоизомераза-I представляет собой ядерный фермент с молекулярной массой 100 kDa; кодирующий ген находится в 20-ой хромосоме (4). Фермент играет ключевую роль в жизнедеятельности эукариотической клетки, а его активность связана с третичной структурой ДНК. В процессе нормальной жизнедеятельности клетки топоизомераза-I образует временный комплекс с одной из нитей ДНК, обеспечивая ее разрыв и раскручивание, необходимые в период репликации. Затем этот комплекс распадается, а разобщенные нити ДНК воссоединяются. Таким образом, ингибирование фермента топоизомеразы-I блокирует процессы репликации и транскрипции.

    Иринотекан на предклинических исследованиях продемонстрировал эффективность на ряде традиционных мышиных асцитных и солидных опухолевых штаммах: лейкозе L-1210, панкреатической аденокарциноме, аденокарциноме молочной железы, саркоме Крокер, гепатоме NH-134, раке легкого Льюиса, раке толстой кишки С-38, причем эффект торможения в ряде случаев превосходил таковой при использовании цисплатина и других алкилирующих агентов. Была обнаружена также необычная активность иринотекана в отношении трансплантированных человеческих опухолей толстой кишки и шейки матки, рака легкого, рабдомиосарком, опухолей мозга, нейробластом. Препарат оказался эффективным в отношении ксенографтных линий клеток, резистентных к винбластину, доксорубицину, мелфалану, а в отношении клеточных линий колоректального рака был эффективнее топотекана, в том числе в двух случаях опухолевых трансплантатов, резистентных к иринотекану (5). Во время экспериментальных исследований было показано, что иринотекан способен in vitro и in vivo подавлять рост опухолей с высокой экспрессией гена множественной лекарственной устойчивости. Эти штаммы и линии клеток отличаются низкой чувствительностью к антрациклинам, подофиллотоксинам и таксанам. Иринотекан оказался активным в отношении мышиной культуры клеток опухолей молочной железы, желудка, легкого и толстой кишки (6).

    Рассмотрим результаты клинического применения иринотекана при лечении различных форм злокачественных опухолей.

    Иринотекан в лечении распространенного колоректального рака

    В мире ежегодно колоректальным раком заболевает 1-1,2 млн. человек. У 60-70% пациентов из них в дальнейшем развиваются метастазы. Еще 15% больных при установке первичного диагноза имеют метастазы. В химиотерапии колоректального рака в последние годы сделаны большие успехи, связанные с применением в клинической практике новых высокоэффективных противоопухолевых препаратов – иринотекана, оксалиплатина, ралтитрексида, капецитабина. Иринотекан является одним из основных препаратов для лечения больных диссеминированным колоректальным раком, о чем свидетельствуют результаты проведенных клинических исследований. В Греческом рандомизированном исследовании комбинации оксалиплатин+5-фторурацил струйно и иринотекан+5-фторурацил струйно продемонстрировали равную эффективность в качестве первой линии химиотерапии при лечении 295 больных (7). Частота объективных эффектов составила 33% и 32%, медиана времени до прогрессирования – 8,9 и 7,6 мес. (р=0,5) и общей продолжительности жизни – 17,6 и 17,4 мес. соответственно.

    В исследовании Saltz L.B. (10), больные метастатическим колоректальным раком, ранее не получавшие химиотерапию, получали либо 5-фторурацил и лейковорин, либо 5-фторурацил и лейковорин в сочетании с иринотеканом. Исследование, проведенное в Северной Америке, использовало струйное введение 5-фторурацила с лейковорином (1 исследование), тогда как в Европе назначали инфузии 5-фторурацила с лейковорином (2 исследование). Основными критериями были частота объективного ответа, время до прогрессирования, общая выживаемость и качество жизни. В Американском исследовании объективный ответ составил в группе с иринотеканом, 5-FU и лейковорином 29%, в группе с 5-фторурацилом и лейковорином – 21%, медиана времени до прогрессирования составила 7,0 и 4,3 месяца соответственно. В Европейском исследовании частота объективного ответа составила 35 и 22%, медиана времени до прогрессирования составила 6,7 и 4,4 месяца соответственно. В обоих исследованиях добавление иринотекана достоверно увеличило общую продолжительность жизни (в Американском исследовании – с 12, 6 до 14,6 месяца, в Европейском – с 14,1 до 17,6 месяцев). Если объединить данные двух исследований, то добавление иринотекана увеличило продолжительность жизни с 13,3 до 15,9 месяцев. В Американском исследовании добавление иринотекана уменьшило риск прогрессирования заболевания на 36% и риск смерти от опухолевой прогрессии на 20%, в Европейском исследовании – на 46% и 23% соответственно.

    Особое значение имеют результаты исследования Tournigand C. (11), задачей которого было определить оптимальную последовательность назначения режимов иринотекан+5ФУ/Лв (FOLFIRI) и оксалиплатин + 5ФУ/Лв (FOLFOX) у нелеченных больных.

    Оба режима показали приблизительно одинаковую частоту эффективности и общей выживаемости.

    В другом исследовании капецитабин был использован с иринотеканом (СарIri: иринотекан 80 мг/м2 в 1, 8 дни и капецитабин 1000 мг/м2 2 раза в день внутрь 1-14 дни) и оксалиплатином (СapOx: капецитабин также, оксалиплатин 70 мг/м2 в 1, 8 дни) каждые 3 недели (8). Вновь эффективность изученных комбинаций при лечении 161 больного была одинаковой: частота объективных эффектов – 38% и 49%, медиана времени до прогрессирования – 8,2 и 6,6 мес., общей продолжительности жизни – 15,8 и 15,8 мес. для CapIri и CapOx соответственно. Эти исследования еще раз демонстрируют равную эффективность комбинаций на основе оксалиплатина и иринотекана, если второй компонент комбинации 5-фторурацил вводится в одинаковом режиме. Без сомнения, что иринотекан улучшает результаты инфузионного введения 5-фторурацила при проведении первой линии химиотерапии у больных диссеминированным колоректальным раком. Об этом еще раз свидетельствуют результаты исследования EORTC, в котором больные получали лейковорин 500 мг/м2 в течение 2 часов и 5-фторурацил 2000 мг/м2 в течение 24 часов еженедельно 6 недель отдельно или в комбинации с иринотеканом в дозе 80 мг/м2 (9). Медиана времени до прогрессирования при лечении 430 больных составила 6,3 и 8,8 мес. (р=0,0001) и общей продолжительности жизни – 16,8 и 20,1 мес. соответственно. Добавление иринотекана увеличило частоту диареи, но не сказалось существенным образом на другие проявления токсичности.

    Большой интерес вызывают комбинации иринотекана с таргетными препаратами. На съезде ASCO (2003) были представлены результаты рандомизированного исследования, проведенного у 800 больных колоректальным раком, в котором одна группа получала химиотерапию комбинацией IFL (иринотекан 125 мг/м2, лейковорин 20 мг/м2 и 5-фторурацил 500 мг/м2 еженедельно 4 недели с повторением курса через 2 недели) или IFL и бевацизумаб 5 мг/кг каждые 2 недели (12). Добавление бевацизумаба привело к достоверному улучшению непосредственных и отдаленных результатов терапии (таблица 2).

    Таким образом, достоверное увеличение продолжительности жизни, показанное в этом исследовании, является предпосылкой дальнейшего изучения комбинации иринотекана с бевацизумабом в лечении этих больных.

    В еще одном международном рандомизированном исследовании (13) 329 больных с колоректальным раком и прогрессированием заболевания в течение 3 месяцев после химиотерапии с включением иринотекана (иринотекан-резистентные больные) получали либо моноклональные антитела к рецептору эпидермального фактора роста С225 (цетуксимаб) в дозе 400 мг/м2, затем 250 мг/м2 еженедельно до признаков прогрессирования или токсичности, либо С225 и иринотекан в тех же дозах и режиме введения, после которых было отмечено прогрессирование заболевания. Обязательным условием включения в исследование было наличие на мембране опухолевых клеток рецепторов эпидермального фактора роста. Больные, которые получали С225 только в случае прогрессирования заболевания, могли получать комбинацию С225 и иринотекана. Результаты исследования представлены в таблице 3.

    Исследование убедительно продемонстрировало, что С225 обладает самостоятельной противоопухолевой активностью у этой прогностически неблагоприятной группы больных. Однако более интересным представляются данные о том, что совместное назначение С225 и иринотекана повышает чувствительность опухолевых клеток к последнему, несмотря на имеющуюся клиническую резистентность к препарату. Это приводит к достижению объективного противоопухолевого эффекта у 22% больных и медиане продолжительности жизни 8,6 мес. Эти результаты следует расценивать необычно высокими у данной группы больных. Степень экспрессии рецептора эпидермального фактора роста не коррелировала с эффективностью проводимой терапии. Было отмечено, что больные, у которых отмечено развитие кожной токсичности (сыпь) демонстрировали достоверно лучшие результаты лечения.

    Иринотекан также является одним из основных препаратов для проведения второй линии химиотерапии у больных, ранее получавших 5-фторурацил или комбинацию 5-фторурацила и оксалиплатина. Авторы рандомизированного исследования поставили вопрос, как долго следует проводить терапию иринотеканом у больных с прогрессированием после лечения 5-фторурацилом (14). 333 больных получали иринотекан в дозе 350 мг/м2 в виде инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели 8 курсов. После окончания 8 курсов больные были рандомизированы на две группы: первая прекращала терапию, а вторая продолжала получать иринотекан до признаков прогрессирования или токсичности. Из 333 больных прогрессирование процесса при проведении 8 курсов отмечено у 220. Из 113 больных с объективным эффектом или прогрессированием только 55 согласились принять участие во второй фазе исследования (25 больных продолжали принимать иринотекан и 30 больных прекратили лечение). Не отмечено объективных эффектов у больных, продолжавших введение иринотекана. Одногодичная выживаемость составила 46% в группе с продолжением введения иринотекана и 55% – в группе прекратившей лечение. Не отмечено существенной токсичности и разницы в качестве жизни больных прекративших и продолжающих лечение на 12 неделе после рандомизации. Таким образом, для большинства больных достаточно 8 курсов химиотерапии иринотеканом и продолжение лечения не приводит к улучшению результатов лечения.

    Иринотекан в лечении распространенного рака поджелудочной железы

    Комбинация гемцитабина с иринотеканом, при которой больные получали либо гемцитабин в 1000 мг/м2 еженедельно 7 недель, после 2-недельного перерыва в 1, 8 и 15 дни каждые 4 недели, либо гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 и через 30 минут иринотекан в дозе 100 мг/м2 в 1 и 8 дни каждые 3 недели (15) увеличила непосредственную эффективность терапии (частота объективных эффектов составила 16% и 4%), но не улучшила отдаленные результаты (медиана времени до прогрессирования составила 2,9 и 2,7 месяца, общей выживаемости – 6,3 и 6,6 мес., 1-годичная выживаемость – 21% и 22% соответственно для комбинации и только гемцитабина).

    Другие интересные результаты были получены при использовании комбинации FOLFIRINOX (оксалиплатин 80 мг/м2 1 день, иринотекан 180 мг/м2 1 день, лейковорин 400 мг/м2 1 день с последующим введением 5-фторурацила 400 мг/м2 струйно, а затем 2400 мг/м2 в виде 46-часовой инфузии каждые 2 недели), ранее продемонстрировавшую высокую эффективность при лечении больных колоректальным раком (16). Лечение получили 46 больных, частота объективного эффекта составила 22% (1 полная и 9 частичных регрессий), медиана времени до прогрессирования – 5,9 мес., общей выживаемости – 9,6 мес., одногодичная выживаемость – 39%. Это существенно лучше непосредственных и отдаленных результатов химиотерапии гемцитабином. Токсичность комбинации была умеренной и ее основными проявлениями были нейтропения 3-4 степени (18%), диарея (3%), периферическая нейропатия (3%). Авторы считают целесообразным продолжить изучение данной комбинации в рандомизированном исследовании у больных распространенным раком поджелудочной железы, сравнив ее с результатами лечения одним гемцитабином.

    Иринотекан в лечении диссеминированного рака желудка

    Как известно, основными комбинациями для лекарственного лечения диссеминированного рака желудка являются комбинации PF (цисплатин и 5-фторурацил), ELF (этопозид, лейковорин и 5-фторурацил) или ECF (эпидоксорубицин, цисплатин и 5-фторурацил), DCF (доцетаксел, цисплатин, 5-фторурацил). Не отмечено преимуществ какой-либо из вышеперечисленных комбинаций. Частота объективного эффекта при их применении составляет 30-40%, а медиана продолжительности жизни – 8-9 месяцев. Все это лишний раз подчеркивало актуальность поиска новых препаратов и комбинаций на их основе для лечения больных метастатическим раком желудка.

    Иринотекан один из наиболее интересных препаратов, эффективность которого изучается у больных распространенным раком желудка. В исследовании II фазы сравнили эффективность трех комбинаций в первой линии у больных метастатическим раком желудка: комбинация LF (лейковорин 200 мг/м2, 5-фторурацил 400 мг/м2 струйно и затем инфузия в течение 2 суток в суточной дозе 600 мг/м2), LFP (тот же режим лейковорина и 5-фторурацила + цисплатин 50 мг/м2 в 1 и 2 дни) и LFI (то же + иринотекан 180 мг/м2 1 день) каждые 2 недели (17). Результаты исследования представлены в таблице 4.

    Очевидно, что комбинация LF недостаточно эффективна у больных раком желудка и не может быть рекомендована для использования в качестве химиотерапии первой линии. Добавление цисплатина или иринотекана приводит к существенному повышению эффективности терапии при одновременном повышение токсичности терапии. Комбинация LFI продемонстрировала высокую частоту объективного эффекта (40%), увеличение медиан времени до прогрессирования (6,7 месяца) и общей продолжительности жизни (11,3 месяца). Серьезной проблемой при ее назначении остается диарея 3-4 степени, частота которой составила 22%.

    В другом рандомизированном исследовании сравнивались комбинация IF (иринотекан 80 мг/м² 30-минутная инфузия, лейковорин 500 мг/м² 2-часовая инфузия, 5-фторурацил 2000 мг/м² 22-часовая инфузия, еженедельно, 6 недель) и режим цисплатин + 5-фторурацил (PF) (26). 332 больных раком желудка и пищеводно-желудочного перехода приняли участие в исследовании. Основной задачей исследования было зафиксировать увеличение времени до прогрессирования. Комбинация с иринотеканом продемонстрировала более высокую частоту объективного ответа, чем режим PF – 32% и 25%. Однако время до прогрессирования достоверно улучшить не удалось – 5 мес. и 4,2 мес (р = 0,088) соответственно. Как и следовало ожидать, в группе IF диарея наблюдалась чаще (22% и 7%). Полученные результаты свидетельствуют о возможности «безболезненной» замены цисплатина на иринотекан у больных, не подходящих по ряду причин (общее состояние, поражение почек) для терапии цисплатином.

    Не менее интересным представляются результаты совместного использования иринотекана и доцетаксела (DI: доцетаксел 60 мг/м2 и иринотекан 250 мг/м2 1 день каждые 3 недели). Эта комбинация была сравнена с комбинацией доцетаксела и 5-фторурацила (DF: доцетаксел 85 мг/м2 1 день и инфузия 5-фторурацила в суточной дозе 750 мг/м2 5 суток каждые 3 недели) в качестве химиотерапии первой линии у больных метастатическим раком желудка (18). В исследование было включено 85 больных (рандомизированное исследование II фазы). Результаты исследования представлены в таблице 5.

    Иринотекан в лечении немелкоклеточного рака легкого (нмрл)

    В исследовании Vassilis G. больным после ранее проведенной химиотерапии таксанами и гемцитабином назначали либо цисплатин в дозе 80 мг/м2 каждые 3 недели, либо цисплатин 80 мг/м2 1 день и иринотекан 110 мг/м2 в 1, 8 дни каждые 3 недели (19). При использовании комбинации с иринотеканом частота объективных эффектов составила 24% по сравнению с 8% при назначении только цисплатина. Это, однако, не привело к увеличению продолжительности времени до прогрессирования (2,5 и 2 мес. соответственно) и продолжительности жизни (9 мес. в обеих группах). Назначение комбинации увеличило частоту нейтропении и диареи и не увеличило эффективность лечения при проведении химиотерапии второй линии у больных НМРЛ.

    Японские исследователи попытались улучшить результаты лечения НМРЛ за счет использования в качестве первой линии химиотерапии трехкомпонентной комбинации: цисплатин 60 мг/м2, доцетаксел 60 мг/м2 1 день и иринотекан 60 мг/м2 2 день каждые 3 недели (20). Лечение получили 49 больных, при этом частота объективного эффекта составила 57%, медиана общей продолжительности жизни – 16,3 месяца и одногодичная выживаемость – 62%.

    Иринотекан в лечении больных злокачественными опухолями гениталий

    Рак шейки матки

    При использовании иринотекана в режиме 100 и 150 мг/м2 с интервалом 2 недели у больных раком шейки матки частота противоопухолевых эффектов составила 24%, при этом у больных, получавших ранее лучевую терапию, эффективность лечения была примерно такой же (27%) (21, 22).

    Изучается эффективность комбинаций, включающих иринотекан, в частности с производными платины. Так, при использовании иринотекана в дозе 60 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни и цисплатина в дозе 60 мг/м2 в 1 день один раз в месяц удалось достичь объективных эффектов, в т.ч. 2 полных регрессии, у 36% больных (23).

    Рак яичников

    Эффективность иринотекана при раке яичников колеблется в пределах 21-23% (24). Сравнительно высокая эффективность монотерапии иринотеканом при раке яичников стимулировала изучение этого препарата в комбинациях с другими цитостатиками. При использовании иринотекана (120 мг/м2) в комбинации с митомицином С (7 мг/м2) в 1и 15 дни у больных светлоклеточной и муцинозной аденокарциномой яичников, резистентной к производным платины, у половины больных были получены объективные эффекты, среднее время до прогрессирования составило 15,3 (3,5-46,2) мес. (25).

    Заключение

    Таким образом, результаты проведенных исследований убедительно свидетельствуют о важнейшей роли иринотекана в химиотерапии больных колоректальным раком и в ряде случаев других опухолей. В последние годы в клиническую практику входит новый препарат иринотекана – Ирнокам компании Dr. Reddy’s, который в настоящее время успешно испытывается в отделении клинической фармакологии и химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в качестве 2 линии химиотерапии при диссеминированном раке желудка в комбинации с митомицином С, подтверждая ожидаемую клиническую эффективность.

    Иринотекан отзывы

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *