Веро-флударабин : инструкция по применению

Лечение Веро-флударабином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования цитотоксических средств.

Пациенты, получающие лечение Веро-флударабином, должны тщательно наблюдаться на предмет своевременного выявления симптомов гематологической и негематологической (прежде всего неврологической) токсичности. Рекомендуется периодическая оценка показателей периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, а также тщательный контроль концентрации креатинина в сыворотке крови и определение клиренса креатинина.

В редких случаях у пациентов, получавших флударабин до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами или радиотерапией, наблюдался миелодиспластический синдром (МДС). При монотерапии флударабином МДС не наблюдался.

Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдался после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение флударабином. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этой болезни. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение Веро-флударабином, следует переливать только облученную кровь.

Сообщалось о единичных случаях усиления роста имеющегося рака кожи во время или после лечения флударабином.

Так как флударабин может вызывать лизис опухоли уже на первой неделе терапии, должна соблюдаться осторожность при лечении больных с риском развития этого синдрома (особенно при большой опухолевой массе).

Больные, получающие лечение Веро-флударабином, должны тщательно наблюдаться на предмет появления признаков гемолитической анемии (снижение уровня гемоглобина и положительная проба Кумбса). В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии Веро-флударабин. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия глюкокортикостероидами.

Веро-флударабин должен назначаться с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза больным в ослабленном состоянии, больным с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия, и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с острой вирусной, грибковой или бактериальной инфекцией, больным с печеночной недостаточностью (эффективность и безопасность флударабина у пациентов с печеночной недостаточностью не изучена), больных старше 75 лет (в связи с недостаточным количеством клинических данных по применению флударабина у больных пожилого возраста).

Фертильные женщины и мужчины должны использовать противозачаточные средства во время и не менее 6 месяцев после окончания терапии.

Во время и после лечения Веро-флударабином следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

Беременным женщинам работать с Веро-флударабином запрещено.

Следует соблюдать правила использования и уничтожения цитостатических средств.

Рекомендуется использовать латексные перчатки и защитные очки. Следует избегать вдыхания препарата. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза следует тщательно промыть глаза большим количеством воды.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или другими потенциально опасными механизмами

Некоторые побочные эффекты препаратов, такие как повышенная усталость, слабость, нарушение четкости зрения, могут отрицательно влиять на способность управлять автомобилем и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Флударабин (Fludarabine)

  • Латинское название вещества Флударабин
  • Фармакологическая группа вещества Флударабин
  • Характеристика вещества Флударабин
  • Фармакология
  • Применение вещества Флударабин
  • Противопоказания
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия вещества Флударабин
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Меры предосторожности вещества Флударабин
  • Особые указания
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Торговые названия
  • Русское название

    Флударабин

    Латинское название вещества Флударабин

    Fludarabinum (род. Fludarabini)

    Химическое название

    9-бета-D-Арабинофуранозил-2-фтор-9H-пурин-6-амин (и в виде фосфата)

    Брутто-формула

    C10H12FN5O4

    Фармакологическая группа вещества Флударабин

    • Антиметаболиты

    Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • C82 Фолликулярная неходжкинская лимфома
  • C83 Диффузная неходжкинская лимфома
  • C85 Другие и неуточненные типы неходжкинской лимфомы
  • C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоз
  • Код CAS

    21679-14-1

    Характеристика вещества Флударабин

    Антиметаболит, относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой. Применяется в виде флударабина фосфата, представляющего собой водорастворимый предшественник флударабина. Молекулярная масса флударабина фосфата — 365,2.

    Фармакология

    Фармакологическое действие — противоопухолевое, цитостатическое.

    Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) быстро дефосфорилируется (в течение нескольких минут после в/в инфузии) до 2-фтор-арабинофуранозиладенина (2-фтор-ара-А). Внутри клетки рефосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата (основного метаболита). Последний ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и эпсилон), ДНК-праймазу, ДНК-лигазу и блокирует синтез ДНК. Частично связывает РНК-полимеразу II и тормозит синтез белка (главным образом в S-фазе клеточного цикла). Активирует механизм фрагментации ДНК и апоптоз лимфоцитов (показано в исследованиях in vitro на лимфоцитах больных хроническим лимфолейкозом).

    Оказывает цитотоксическое, иммунодепрессивное действие, угнетает гемопоэз.

    Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

    Не обнаружено мутагенных свойств в тесте Эймса при использовании нескольких штаммов Salmonella typhimurium, включая штаммы TA−98, TA−100, TA−1535 и TA−1537. Не оказывал мутагенного действия на клетки яичников китайских хомячков в локусе гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы как в условиях метаболической активации, так и без нее. Однако в опытах in vitro с использованием этих клеток в условиях метаболической активации отмечались хромосомные аберрации. Установлено также, что в опытах in vitro как в условиях метаболической активации, так и без нее, флударабин вызывал увеличение частоты обмена сестринских хроматид.

    В опытах на мышах, крысах и собаках выявлены дозозависимые неблагоприятные эффекты на репродуктивную систему самцов (уменьшение средней массы яичек у мышей и крыс, тенденция к ее снижению у собак, дегенерация и некроз сперматогенного эпителия у мышей, крыс и собак). Возможное неблагоприятное влияние флударабина на фертильность у человека в достаточной мере не оценено.

    В ходе двух испытаний, проводившихся в Онкологическом центре M.D.Anderson (MDACC), штат Техас, и Юго-Западной группой онкологов (SWOG), США показана эффективность флударабина при лечении рефрактерных к терапии алкилирующими средствами больных с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ). Пациентам вводили флударабин в/в в дозе 22–40 мг/м2 (MDACC) и 15–25 мг/м2 (SWOG) ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Частота ремиссии в исследованиях MDACC и SWOG составила 48 и 32% соответственно. В обоих исследованиях полная ремиссия составила 13%, частичная ремиссия — 35% (MDACC) и 19% (SWOG). Эти данные были получены в соответствии со стандартными критериями Национального онкологического института. Способность флударабина вызывать значительное количество ремиссий у пациентов с устойчивым к терапии ХЛЛ свидетельствует о минимальной перекрестной резистентности с обычно применяемыми средствами для лечения ХЛЛ. Среднее время наступления ремиссии составило 7 нед (в пределах от 1 до 68 нед), по данным MDACC, и 21 нед (в пределах от 1 до 53 нед), по данным SWOG. После лечения флударабином медиана выживаемости всех пациентов с устойчивым к терапии ХЛЛ составила 43 и 52 нед в исследованиях MDACC и SWOG соответственно. В исследованиях MDACC улучшение до фазы II и более наблюдалось у 7 из 12 пациентов (58%), в исследованиях SWOG — у 5 из 7 пациентов (71%) с ХЛЛ III-IV фазы.

    По данным Поддубной И.В., эффективность флударабина при III-IV стадиях неходжкинских лимфом низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ) неодинакова при применении на разных этапах болезни. При рецидиве заболевания и у рефрактерных к I линии терапии она составляет 40% (30–71%) при частоте полных ремиссий (ПР) 11% (4–12%); использование препарата в качестве I линии у нелеченных больных более результативно: общий эффект — 59% (44–87%), при двукратном увеличении частоты ПР — 22% (9–50%). Предварительные данные при использовании у рефрактерных больных комбинации флударабина с митоксантроном показали ПР 56–67% при результативности 90%, комбинации флударабин (25 мг/м2 3 дня), митоксантрон (10 мг/2 1 день), дексаметазон (5 дней) позволяют достичь ПР у 43–47%, частичной ремиссии — у 29–47% больных. При достижении ПР в 82% обнаружены молекулярные ремиссии, и в 84% ПР сохранялась в течение 2-х лет.

    После разовой инфузии флударабина фосфата больным ХЛЛ в дозе 25 мг/м2 в течение 30 мин Сmax 2-фтор-ара-А в плазме достигала 0,57 мкг/мл к окончанию инфузии. Умеренная кумуляция 2-фтор-ара-А с Сmax 0,54 мкг/мл наблюдалась после пяти введений препарата.

    После приема внутрь максимальные уровни 2-фтор-ара-А в плазме достигают примерно 20–30% уровня, определяемого при в/в введении к концу инфузии, и сохраняются 1–2 ч после приема. Средняя биодоступность 2-фтор-ара-А — 50–65% после однократного приема внутрь препарата в виде раствора и таблеток.

    Экскретируется преимущественно почками (40–60% введенной в/в дозы), примерно 23% в неизмененном виде.

    После в/в введения и прима внутрь уровень 2-фтор-ара-А в плазме и величина AUC линейно зависят от дозы, в то время как Т1/2, плазменный клиренс и объем распределения от дозы не зависят. У пациентов с выраженными нарушениями функции почек отмечается снижение клиренса креатинина, поэтому им показано уменьшение дозы.

    Клеточная фармакокинетика. Активно транспортируется в лейкемические клетки, быстро рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат−2-фтор-ара-АТФ является основным внутриклеточным метаболитом. Cmax 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с ХЛЛ достигается в среднем через 4 ч. Уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках значительно выше, чем в плазме, что указывает на кумуляцию в опухолевых клетках. Т1/2 2-фтор-ара-АТФ из «клеток-мишеней» — в среднем 15–23 ч.

    Применение вещества Флударабин

    Хронический B-клеточный лимфолейкоз (ХЛЛ), неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ).

    Противопоказания

    Гиперчувствительность, нарушение функции почек (Cl креатинина менее 30 мл/мин), декомпенсированная гемолитическая анемия, беременность и период кормления грудью.

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Противопоказано при беременности.

    Категория действия на плод по FDA — D.

    На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

    Побочные действия вещества Флударабин

    Со стороны нервной системы и органов чувств: утомляемость, слабость, тревожность, нарушение сознания и/или зрения, периферическая нейропатия; в редких случаях — неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия или слепота.

    Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения, анемия); в редких случаях — сердечная недостаточность, аритмия.

    Со стороны респираторной системы: отек легких или диффузный интерстициальный пневмонит с реакцией гиперчувствительности (кашель, повышенная температура тела, одышка).

    Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, диарея, желудочно-кишечное кровотечение; менее часто — стоматит или воспаление слизистой оболочки полости рта.

    Со стороны обмена веществ: редко — синдром лизиса опухоли (гиперурикемия, гематурия, учащенное мочеиспускание, гиперфосфатемия, гипокальциемия), метаболический ацидоз, гиперкалиемия, кристаллурия, почечная недостаточность.

    Со стороны мочеполовой системы: редко — геморрагический цистит.

    Со стороны кожных покровов: кожная сыпь; в редких случаях — синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

    Прочие: иногда — снижение толерантности к инфекциям, отеки (отечность стоп и лодыжек); менее часто — выпадение волос.

    Взаимодействие

    Ингибиторы обратного захвата аденозина (дипиридамол и др.) снижают эффективность.

    Снижает противоподагрическую эффективность аллопуринола, колхицина и сульфинпиразона.

    Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. При введении живых вирусных вакцин возможна интенсификация репликации вакцинного вируса и усиление побочных эффектов или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины, инактивированных вакцин — снижение выработки противовирусных антител.

    Передозировка

    Симптомы: при применении высоких доз (выше 96 мг/м2/сут в течение 5–7 дней) необратимые изменения в ЦНС (потеря зрения, кома, возможен смертельный исход); миелосупрессия (тромбоцитопения и нейтропения).

    Лечение: выведение препарата из организма, симптоматическая и поддерживающая терапия. Специфический антидот неизвестен.

    Пути введения

    В/в, внутрь.

    Меры предосторожности вещества Флударабин

    Применение флударабина должно проводиться под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

    В период лечения необходим периодический контроль картины периферической крови, уровня мочевой кислоты в плазме крови, лабораторных показателей функции почек. В случае развития гемолиза терапию прекращают. Пациентам с риском развития синдрома лизиса опухоли требуется систематический контроль врача, особенно в течение первой недели лечения.

    У пожилых больных может потребоваться снижение дозы (более вероятны возрастные нарушения функции почек). Флударабин назначают с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза больным в ослабленном состоянии, больным с выраженным снижением функции костного мозга, иммунодефицитом, оппортунистическими инфекциями, детям и пациентам с печеночной недостаточностью (эффективность и безопасность у детей, а также у пациентов с печеночной недостаточностью не изучена).

    Пациентам, которые получали или получают флударабин, нуждающимся в гемотрансфузии, следует переливать только облученную кровь, во избежание реакции «трансплантат против хозяина».

    С осторожностью назначают больным, ранее получавшим цитотоксические препараты или лучевую терапию.

    Необходимо соблюдать осторожность при появлении признаков угнетения костного мозга. Особые меры предосторожности необходимо соблюдать в случае тромбоцитопении (отказ от в/м инъекций, проведение анализов мочи, кала и секретов на скрытую кровь, отказ от приема ацетилсалициловой кислоты, осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток). Может потребоваться переливание тромбоцитарной массы.

    Необходима осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (в т.ч. безопасной бритвой, ножницами). Следует избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травмы.

    Появление признаков угнетения функции костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требует немедленной консультации врача. При лейкопении следует тщательно следить за развитием инфекций. У больных с нейтропенией при повышении температуры тела применение антибиотиков необходимо начинать эмпирически.

    Для профилактики гиперурикемии в процессе лечения важно потребление достаточного количества жидкости и последующее усиление диуреза для обеспечения выведения мочевой кислоты, в некоторых случаях назначение аллопуринола.

    В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации живыми вирусными вакцинами. Применять живые вирусные вакцины у больных лейкозом в стадии ремиссии не следует в течение 3 мес после последнего курса химиотерапии. Иммунизацию пероральной вакциной против полиомиелита людей, находящихся в близком контакте с таким больным, особенно членов семьи, следует отсрочить.

    Во время лечения препаратом, а также в течение 6 мес после его окончания следует использовать противозачаточные средства во избежание наступления беременности.

    Особые указания

    Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения препарата. Разведение флударабина должно проводиться обученным персоналом в специально оборудованном месте (в специальных шкафах с вытяжкой), с использованием защитной одежды (одноразовых перчаток, защитных очков, масок), с соблюдением мер предосторожности при приготовлении инъекционных растворов и уничтожении игл, шприцев, ампул и остатка неиспользованного препарата.

    Рассыпанный или оставшийся препарат сжигают. При случайном попадании раствора препарата на кожу необходимо пораженный участок немедленно промыть водой с мылом, при попадании в глаза — тщательно промыть большим количеством воды. Следует избегать вдыхания препарата. В период беременности медперсонал к работе не допускается.

    Избегать случайного внутрисосудистого попадания препарата.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    Название Значение Индекса Вышковского®
    Флудара® 0.0026
    Флударабин-Тева 0.0011
    Флугарда® 0.0004
    Флутотера® 0.0004
    Флударабин 0.0004
    Флударабин-Актавис 0.0004
    Флударабина фосфат 0.0003
    Флидарин® 0.0003
    Флударабел® 0.0003
    Веро-Флударабин 0.0001
    Флударабин-ТЛ 0.0001
    Дарбинес 0

    VIDARABINE (ВИДАРАБИН)

    Фармакологическое действие | Показания | Режим дозирования | Побочное действие | Противопоказания | Беременность и лактация | Особые указания | Лекарственное взаимодействие Фармакологическое действие

    Противовирусное средство. Видарабин фосфорилируется в клетке с образованием трифосфатного производного, которое ингибирует вирусную ДНК-полимеразу, препятствуя удлинению цепи ДНК.

    Активен в отношении вирусов Herpes simplex, Varicella zoster.

    Показания

    Заболевания, вызываемые Herpes simplex типов 1 и 2, в т.ч. кератит, кератоконъюнктивит, рецидивирующий генитальный герпес, энцефалит. Диссеминированная инфекция новорожденных, вызванная Herpes simplex. Заболевания, вызванные Varicella zoster, у больных со сниженным иммунитетом.

    Режим дозирования

    Применяют местно на конъюнктиву 5 раз/сут. Продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания.

    Наружно наносится на пораженные участки кожи 4 раза/сут с интервалом 4 ч, длительность лечения — 7 дней.

    В/в — в дозе 10-15 мг/кг/сут в течение 5-10 дней в зависимости от этиологии заболевания.

    Побочное действие

    При местном применении: раздражение, боль, фотофобия, поверхностный точечный кератит, слезотечение, окклюзия слезного протока.

    При наружном применении: аллергические реакции в области нанесения.

    При в/в введении: тошнота, рвота, диарея, анорексия, снижение массы тела, головокружение, тремор, галлюцинации, психоз, атаксия, слабость, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, аллергические реакции (сыпь, зуд), тромбофлебит, боль в месте введения, нарушение функции печени, повышение уровня билирубина.

    Противопоказания

    Повышенная чувствительность к видарабину.

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения при беременности у человека не проведено. При местном применении риск развития эмбриотоксического и фетотоксического действия маловероятен, т.к. в офтальмологии используется небольшая доза и абсорбция видарабина незначительная.

    В экспериментальных исследованиях при системном применении выявлено мутагенное и тератогенное действие видарабина.

    Особые указания

    С осторожностью применяют видарабин у пациентов с отеком мозга, инфекциями ЦНС, нарушением функции почек и печени.

    При нарушениях функции почек показано уменьшение дозы.

    При применении видарабина необходимо контролировать количество форменных элементов крови.

    Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы показаниям к применению.

    Лекарственное взаимодействие

    При одновременном применении с аллопуринолом возможно усиление нейротоксического действия видарабина. Видарабин увеличивает концентрацию теофиллина в плазме крови.

    Флударабин

    При проведении лечения необходимо тщательное наблюдение за гематологической и негематологической (прежде всего неврологической) токсичностью, периодическая оценка показателей периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, а также контроль КК и креатинина в сыворотке крови.

    Пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение флударабином, следует переливать только облученную кровь во избежание развития реакции отторжения.

    Сообщалось о единичных случаях усиления роста имеющегося рака кожи во время или после лечения флударабином.

    Необходимо соблюдать осторожность при лечении больных с риском развития синдрома лизиса опухоли (особенно при большой опухолевой массе).

    Необходимо тщательное наблюдение за появлением признаков гемолитической анемии (снижение Hb и положительная проба Кумбса). В случае развития гемолиза рекомендуется прекратить лечение. Лечение при гемолитической анемии — трансфузия облученной крови, ГКС.

    Необходимо соблюдать осторожность при приготовлении растворов препарата, использовать резиновые перчатки и защитные очки, избегать вдыхания препарата. В период беременности медперсонал к работе с препаратом допускаться не должен. Рассыпанный или оставшийся препарат следует сжечь. При попадании раствора на кожу ее необходимо вымыть водой с мылом, при попадании в глаза — тщательно промыть большим количеством воды.

    Во время лечения, а также в течение 6 мес после его окончания следует использовать контрацептивные ЛС для предупреждения наступления беременности.

    Во время и после лечения избегать вакцинации живыми вакцинами.

    В период лечения необходимо проводить периодический контроль картины периферической крови, концентрации мочевой кислоты в плазме, лабораторных показателей функции почек.

    Пациентам с риском развития синдрома лизиса опухоли требуется систематический контроль врача, особенно в течение 1 нед лечения.

    У детей безопасность и эффективность применения не установлены.

    Флударабин инструкция по применению

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *