Аналоги препарата эзетимиб* (ezetimibe*)

реклама

Сколько раз в день Вы принимаете это лекарство?
1 раз в день 2 раза в день 3 раза в день 4 раза в день

Представлены синонимы (аналоги) лекарства эзетимиб* (ezetimibe*), взаимозаменяемые по воздействию на организм препараты, содержащие одно или несколько одинаковых действующих веществ. При подборе синонимов учитывайте не только их стоимость, но также страну производства и репутацию производителя.

  1. Описание препарата
  2. Список аналогов и цены
  3. Отзывы
  4. Официальная инструкция по применению

Описание препарата

Эзетимиб* (Ezetimibe*) — Гиполипидемическое средство. Селективно ингибирует абсорбцию холестерина и некоторых растительных стиролов в кишечнике.
При поступлении в тонкий отдел кишечника эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкой кишки и препятствует всасыванию холестерина (Хс), что приводит к уменьшению поступления Хс из кишечника в печень, за счет этого снижаются запасы Хс в печени и увеличивается выведение Хс из крови. Эзетимиб не повышает экскрецию желчных кислот (в отличие от препаратов, связывающих желчные кислоты) и не ингибирует синтез Хс в печени (в отличие от статинов).
За счет снижения абсорбции Хс в кишечнике эзетимиб уменьшает поступление Хс в печень. Статины снижают синтез Хс в печени. За счет двух различных механизмов действия препараты этих двух классов при совместном назначении обеспечивают дополнительное снижение уровня Хс.
Клинические исследования показали, что повышенный уровень общего Хс, Хс-ЛПНП и аполипопротеина-В — главного белкового компонента ЛПНП — способствует развитию атеросклероза. Кроме того, пониженный уровень Хс-ЛПВП ассоциируется с развитием атеросклероза. В эпидемиологических исследованиях установлено, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от уровня общего Хс и Хс-ЛПНП и в обратной зависимости от уровня Хс-ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые холестерином и триглицеридами, включая ЛПОНП, ЛППП и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза.
В серии доклинических исследований показано, что эзетимиб ингибирует всасывание 14C-холестерина и не оказывает влияния на всасывание триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола, жирорастворимых витаминов А и D.
реклама

Список аналогов

Обратите внимание! Список содержит синонимы Эзетимиб* (Ezetimibe*), имеющие аналогичный состав, поэтому Вы можете подобрать замену самостоятельно с учетом формы и дозы выписанного врачом лекарства. Предочтение отдавайте производителям из США, Японии, Западной Европы, а также известным фирмам из Восточной Европы: КРКА, Гедеон Рихтер, Актавис, Эгис, Лек, Гексал, Тева, Зентива.
реклама

Отзывы

Отзывы посетителей

Пока нет ни одного отзыва

реклама

Официальная инструкция по применению

Имеются противопоказания! Перед применением ознакомьтесь с инструкцией

ЭЗЕТРОЛ (EZETROL) ®

Регистрационный номер: П № 015754/01
Торговое название: ЭЗЕТРОЛ®
Международное непатентованное название: Эзетимиб* (Ezetimibe*)
Лекарственная форма: Таблетки

СОСТАВ
Каждая таблетка содержит активного вещества эзетимиба — 10 мг.
Вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон и натрия лаурилсульфат.
ОПИСАНИЕ
Капсулообразные таблетки от белого до почти белого цвета с цифровой надпечаткой «414» на одной стороне.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА:
Гиполипидемическое средство
КОД АТХ СИСТЕМЫ КЛАССИФИКАЦИИ: С10АХ69

Фармакологические свойства

ФАРМАКОДИНАМИКА
ЭЗЕТРОЛ является селективным представителем нового класса гиполипидемических лекарственных средств, которые снижают абсорбцию холестерина (ХЛ) в кишечнике, в том числе ХЛ растительных жиров.
Механизм действия ЭЗЕТРОЛа отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, статинов, секвестрантов желчных кислот, фибратов). В отличие от секвестрантов желчных кислот Эзетимиб* (Ezetimibe*) не повышает экскрецию желчных кислот и не ингибирует синтез ХЛ в печени в отличие от статинов.
При поступлении в тонкий кишечник Эзетимиб* (Ezetimibe*) локализуется на границе щетки тонкого кишечника и замедляет всасывание ХЛ, что приводит к уменьшению поступления ХЛ из кишечника в печень. После 2-х недельного применения ЭЗЕТРОЛ снижает абсорбцию ХЛ в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.

Всасывание
После перорального приема Эзетимиб* (Ezetimibe*) быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в тонком кишечнике и печени с фармакологически активным фенольным глюкуронидом (эзетимиб-глюкуронид). Максимальная концентрация в плазме крови (Смах) наблюдается через 1-2 часа для эзетимиб-глюкуронида и через 4-12 часов для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение практически нерастворимо в воде.
Одновременный прием пищи (как с высоким содержанием жира, так и нежирной) не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба при пероральном приеме. ЭЗЕТРОЛ можно принимать как во время, так и между приемами пищи.
Распределение
Эзетимиб* (Ezetimibe*) и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы у человека на 99,7% и 88-92%, соответственно.
Метаболизм
Эзетимиб* (Ezetimibe*) метаболизируется главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдается на всех этапах трансформации Эзетимиба. Эзетимиб* (Ezetimibe*) и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, выявляемыми в плазме крови, и составляющими примерно 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб* (Ezetimibe*) и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы, имеет место кишечно-печеночная рециркуляция.
Период полувыведения (Т1/2) эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22 часов.
Выведение
Примерно 78% и 11% от общего количества принятой дозы выводится за 10-дневный период с калом и мочой соответственно.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Дети
Фармакокинетические данные для детей до 10 лет отсутствуют. Абсорбция, метаболизм и другие фармакокинетические показатели эзетимиба у детей, подростков (10-18 лет) и взрослых одинаковы.
Пожилые пациенты
У пожилых больных (старше 65 лет) концентрация в плазме суммарного эзетимиба примерно в 2 раза выше, чем у молодых (от 18 до 45 лет). Снижение липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и профиль безопасности у пожилых и молодых испытуемых, получавших препарат ЭЗЕТРОЛ, сопоставимы.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Подбора дозы для пациентов с легкой печеночной недостаточностью не требуется. После однократного приема дозы 10 мг эзетимиба средняя площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) для суммарного эзетимиба у больных с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) увеличивается примерно в 1,7 раза. В связи с недостаточно исследованным действием повышенных доз эзетимиба у больных с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) и тяжелой (>9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) печеночной недостаточностью Эзетимиб* (Ezetimibe*) таким больным не рекомендуется (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Пациенты с почечной недостаточностью
Фармакокинетические показатели у больных со сниженной функцией почек, принимающих Эзетимиб* (Ezetimibe*), не меняются.
Пол
Фармакокинетические показатели у мужчин и женщин, получавших Эзетимиб* (Ezetimibe*), сопоставимы.

Показания к применению

Первичная гиперхолестеринемия(гетерозиготная семейная и несемейная)
В виде монотерапии как дополнительная терапия к диете при недостаточной эффективности и плохой переносимости статинов.
При неэффективности монотерапии ингибиторами ГМК-КоА-редуктазы (статинами) в комбинации со статинами как дополнительная терапия к диете.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГоСГ)
В комбинации со статинами как вспомогательная терапия к диете. Пациенты могут также получать дополнительное лечение (например, аферез ЛПНП).
Гомозиготная ситостеролемия (или фитостеролемия — повышенный уровень растительных стиролов в плазме при повышенном или нормальном уровне холестерина и нормальном содержании триглицеридов)
Вспомогательная терапия к диете.

  • Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
  • Беременность и период кормления грудью.
  • Любое заболевание печени в остром периоде и стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз.
  • Умеренная (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) и тяжелая (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) степень печеночной недостаточности.
  • Одновременное применение вместе с фибратами (в настоящее время эффективность и безопасность не установлены).
  • Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)
    ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
    Клинических данных о влиянии препарата ЭЗЕТРОЛ на течение беременности нет. ЭЗЕТРОЛ не следует применять у беременных.
    ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ КОРМЛЕНИИ ГРУДЬЮ
    ЭЗЕТРОЛ не следует применять в период кормления грудью. При необходимости назначения ЭЗЕТРОЛа кормящей женщине следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
    Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липид-понижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии ЭЗЕТРОЛом. Препарат принимают внутрь в любое время дня, независимо от приема пищи.
    Рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки.
    Дозы при комбинированной терапии со статинами
    10 мг 1 раз в сутки вместе со статинами с соблюдением всех рекомендаций по применению назначенного статина.
    Дозы при сопутствующей терапии секвестрантами жирных кислот
    10 мг 1 раз в сутки не позднее, чем за 2 часа до приема секвестрантов жирных кислот, или не ранее, чем через 4 часа после него.
    У пожилых пациентов
    Подбора дозы для пожилых больных не требуется (см. ФАРМАКОКИНЕТИКА, Фармакокинетика у особых групп пациентов).
    При нарушении функции печени
    Подбора дозы для больных легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) не требуется. Лечение эзетимибом не рекомендуется больным с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) и тяжелой (>9 баллов по шкале Чайлда-Пьюга) дисфункцией печени. (см. ФАРМАКОКИНЕТИКА, Фармакокинетика у особых групп пациентов).
    Применение при нарушении функции почек
    Подбора дозы для больных с нарушенной почечной функцией не требуется (см. ФАРМАКОКИНЕТИКА, Фармакокинетика у особых групп пациентов).

    Наиболее частые (>1/100, Монотерапия препаратом ЭЗЕТРОЛ: головная боль, боль в животе, диарея.
    Комбинированная терапия ЭЗЕТРОЛом и статином: головная боль, утомляемость, боль в животе, запор, диарея, вздутие живота, тошнота, миалгия.
    Также есть сообщения об аллергических реакциях, включая ангионевротический отек и сыпь(>1/10000, Лабораторные показатели.
    В монотерапии частота клинически значимого повышения трансаминаз сыворотки (аланинтрансферазы (АЛТ) и/или аспарагинтрансферазы (АСТ) в 3 или более раз превышает верхнюю границу нормы (ВГН) после приема) была одинаковой для препарата ЭЗЕТРОЛ (0,5%) и плацебо (0,3%). При комбинированном лечении со статинами частота клинически значимого повышения трансаминаз сыворотки крови составляет 1,3% для больных, принимавших ЭЗЕТРОЛ вместе со статином и 0,4% для больных, принимавших только статин. Повышение трансаминаз сыворотки крови обычно протекает бессимптомно, не сопровождается образованием камней в желчном пузыре и проходит как при продолжении лечения, так и после отмены препарата.
    Клинически значимое повышение креатинфосфокиназы КФК (>10 х ВГН) у больных, получавших препарат ЭЗЕТРОЛ в виде монотерапии или вместе со статином, а также у больных, получающих плацебо или одного статин.

    Симптомы: данные по передозировке отсутствуют. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение.

    Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

    При одновременном применении:
    Лекарственные препараты, метаболизируемые ферментами цитохрома Р450: ЭЗЕТРОЛ не индуцирует ферменты цитохрома Р450. Между Эзетимибом и лекарственными средствами, о которых известно, что они метаболизируются изоформами цитохрома Р450CYP 1А2, 2D6, 2С8, 2C9 и 3А4 или N-ацетилтрансферазой, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.
    Эзетимиб* (Ezetimibe*) не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама и варфарина. Одновременный прием циметидина с эзетимибом влияния на биодоступность эзетимиба не оказывает.
    Антациды:
    Скорость всасывания эзетимиба снижается, но не оказывает влияния на его биодоступность и, следовательно, не является клинически значимой.
    Колестирамин:
    Средняя площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) для суммарного эзетимиба (эзетимиб + глюкуронид эзетимиба) уменьшается приблизительно на 55%. Это взаимодействие может ослабить снижение ЛПНП за счет присоединения эзетимиба к колестирамину.
    Фибраты:
    Безопасность и эффективность эзетимиба при применении с фибратами не установлена. Фибраты могут повышать выделение холестерина в желчь, что приводит к желчекаменной болезни. Одновременный прием фенофибрата или гемфиброзила повышает суммарную концентрацию эзетимиба приблизительно в 1,5 и 1,7 раз, соответственно. Несмотря на то, что данное повышение не рассматривается как клинически значимое, назначение ЭЗЕТРОЛа с фибратами не рекомендуется.
    Статины:
    аторвастатин, симвастатин, правастатин, ловастатин или флувастатин клинически значимых фармакокинетических изменений Эзетрола не вызывают.
    Циклоспорин
    У пациентов, перенесших трансплантацию почки, с клиренсом креатинина более 50 мл/мин, постоянно получающих циклоспорин, однократный прием ЭЗЕТРОЛа в дозе 10 мг сопровождался в среднем 3,4-кратным (с разбросом от 2,3 до 7,9 раз) увеличением площади под кривой «концентрация-время» для ЭЗЕТРОЛа. У пациентов, перенесших трансплантацию почки, с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 13.2 мл/мин/1.73 м2) и получающих комплексную терапию, включающую циклоспорин, отмечалось 12-кратное увеличение Т1/2 ЭЗЕТРОЛа.

    Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липид-понижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время лечения препаратом ЭЗЕТРОЛ.
    Если ЭЗЕТРОЛ назначается совместно с гиполипидемическими средствами класса статинов, следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению конкретного статина. При назначении эзетрола вместе со статином, контроль функции печени следует проводить в начале лечения, а далее — в соответствии с рекомендациями для данного статина (см. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ).
    Клинический опыт применения у детей и подростков (в возрасте от 9 до 17 лет) ограничивается больными с ГоСГ (Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия) и ситостеролемией (повышенный уровень растительных жиров в плазме крови при повышенном или нормальном уровне холестерина и нормальном уровне триглицеридов).
    ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ АВТОМОБИЛЕМ ИЛИ РАБОТАТЬ С ТЕХНИКОЙ
    Специальных исследований по влиянию ЭЗЕТРОЛа на способность управлять автомобилем и работать с техникой не проводилось. Однако не ожидается, что Эзетимиб* (Ezetimibe*) будет влиять на способность управлять автомобилем и работать с техникой.

    Форма выпуска

    Таблетки по 10 мг. По 7 в блистере. 1 или 2 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной коробке.

    Список Б.
    В недоступном для детей месте, при температуре не выше 30°С, в оригинальной упаковке.

    Срок годности

    2 года.
    Не использовать препарат по истечении срока, который обозначен на упаковке четырьмя цифрами после слов «ГОДЕН ДО». Первые две цифры указывают месяц, последние две цифры — год.

    Условия отпуска

    По рецепту.
    Зарегистрированная Торговая Марка фирмы MERCK & CO., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.

    Информация на странице проверена врачом-терапевтом Васильевой Е.И.

  • Эзетрол® (Ezetrol®)

    Последняя актуализация описания производителем 01.08.2008 Рекомендуются более актуальные описания:

    • Отрио

    Фильтруемый список

    Действующее вещество:

    Эзетимиб* (Ezetimibe*)

    АТХ

    C10AX09 Эзетимиб

    Фармакологическая группа

    • Гиполипидемическое средство

    Нозологическая классификация (МКБ-10)

    • E78.0 Чистая гиперхолестеринемия
    • E88.8 Другие уточненные нарушения обмена веществ
    • I70 Атеросклероз

    Состав и форма выпуска

    Таблетки 1 табл.
    эзетимиб 10 мг
    вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза; лактозы моногидрат; магния стеарат; МКЦ; повидон; натрия лаурилсульфат

    в упаковке контурной ячейковой 10 или 14 шт.; в пачке картонной 1, 2, 3 или 4 упаковки.

    Описание лекарственной формы

    Капсулообразные таблетки от белого до почти белого цвета с цифровой маркировкой «414» на одной стороне.

    Характеристика

    Эзетрол® является представителем нового класса гиполипидемических ЛС, которые селективно ингибируют абсорбцию холестерина (ХС) и некоторых растительных стиролов в кишечнике.

    Фармакологическое действие — гиполипидемическое.

    Фармакодинамика

    Эзетрол активен и эффективен при пероральном приеме.

    Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических соединений (например статинов, секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных стиролов).

    Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, что приводит к уменьшению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы холестерина в печени и увеличивается выведение холестерина из крови. Эзетимиб не усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от препаратов, связывающих желчные кислоты) и не ингибирует синтез холестерина в печени (в отличие от статинов). В 2-недельном клиническом исследовании, в которое было включено 18 больных с гиперхолестеринемией, Эзетрол® уменьшал абсорбцию ХС в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.

    За счет снижения абсорбции ХС в кишечнике эзетимиб уменьшает поступление ХС в печень. Статины снижают синтез холестерина в печени. За счет двух различных механизмов действия препараты этих двух классов при совместном назначении обеспечивают дополнительное снижение уровня холестерина. Эзетрол®, назначаемый в комбинации со статинами, снижает уровень ОХ, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеина В (апо-В) и триглицеридов (ТГ) и повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или симвастатин, назначаемые раздельно.

    Клинические исследования показали, что повышенный уровень общего холестерина (ОХ), ХС ЛПНП и апо-В (главного белкового компонента ЛПНП) способствует развитию атеросклероза. Кроме того, пониженный уровень ХС ЛПВП ассоциируется с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования установили, что заболевания сердечно-сосудистой системы и смертность от них находятся в прямой зависимости от уровня ОХ и ХС ЛПНП и в обратной зависимости от уровня ХС ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые холестерином и триглицеридами, включая липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) , липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза.

    Для определения избирательности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания холестерина была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание (14С)- холестерина и не оказывал влияния на всасывание триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола и жирорастворимых витаминов А и D.

    Всасывание

    После перорального приема эзетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в тонком кишечнике и печени в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид). Смах эзетимиб-глюкуронида наблюдается через 1–2 ч, эзетимиба — через 4–12 ч. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку это соединение практически нерастворимо в воде.

    Одновременный прием пищи (как с высоким содержанием жира, так и нежирной) не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба при пероральном приеме препарата в дозе 10 мг. Эзетрол® можно принимать как во время, так и между приемами пищи.

    Распределение

    Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7 и 88–92% соответственно.

    Метаболизм

    Эзетимиб метаболизируется главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался у всех исследованных видов. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, выявляемыми в плазме крови. Они составляют примерно 10–20 и 80–90% от общего содержания препарата в плазме крови соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в условиях интенсивной кишечно-печеночной рециркуляции. Т1/2 эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22 ч.

    Выведение

    После приема внутрь 20 мг меченого 14С-эзетимиба уровень суммарного эзетимиба в плазме крови составил 93% от общей радиоактивности плазмы крови.

    Через 48 ч радиоактивные следы препарата в плазме крови не выявлялись.

    Примерно 78 и 11% от общего количества принятой дозы выводилось в течение 10 дней с калом и мочой соответственно.

    Фармакокинетика у особых групп пациентов

    Дети

    Всасывание и метаболизм эзетимиба у детей, подростков (10–18 лет) и взрослых одинаковы. По данным измерения концентрации суммарного эзетимиба фармакокинетические показатели у подростков и взрослых не отличаются. Фармакокинетические данные для детей до 10 лет отсутствуют.

    Клинический опыт применения эзетимиба у детей и подростков (9–17 лет) ограничивается пациентами с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией и ситостеролемией.

    Пожилые пациенты

    У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у молодых (от 18 до 45 лет).

    Степень снижения уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы у пожилых и молодых пациентов, получавших препарат Эзетрол®.

    Пациенты с печеночной недостаточностью

    После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг средняя площадь под AUC для суммарного эзетимиба у больных с легкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) увеличивается примерно в 1,7 раза по сравнению со здоровыми испытуемыми добровольцами.

    В 14-дневном исследовании при приеме 10 мг эзетимиба в день у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC для суммарного эзетимиба была примерно в 4 раза больше по сравнению со здоровыми добровольцами как в 1 день, так и на 14 день исследования. Подбора дозы для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточностью не требуется.

    В связи с отсутствием данных о применении доз эзетимиба, превышающих 10 мг, пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) назначение эзетимиба не рекомендуется (см. «Противопоказания»).

    Пациенты с почечной недостаточностью

    После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелым заболеванием почек (n=8; Cl креатинина не более 30 мл/мин/1,73 м2), AUC для общего эзетимиба увеличилась примерно в 1,5 раза в сравнении со здоровыми добровольцами (n=9). Данный результат не является клинически значимым. Подбора дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется.

    Пол

    Концентрации эзетимиба в плазме крови несколько выше (менее 20%) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности ХС ЛПНП и профиль безопасности сравним у мужчин и женщин, получающих лечение эзетимибом. Поэтому коррекции дозы препарата в связи с принадлежностью к мужскому или женскому полу не требуется.

    Показания препарата Эзетрол®

    первичная гиперхолестеринемия — назначается в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) или в качестве монотерапии в дополнение к диете для снижения повышенного уровня ОХ, ХС ЛПНП, апо-В и ТГ, а также для повышения уровня ХС ЛПВП у пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией;

    гомозиготная семейная гиперхолестеринемия — в комбинации со статином рекомендуется для снижения повышенного уровня ОХ и ХС ЛПНП у больных гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Пациенты могут также получать вспомогательное лечение (например ЛПНП-аферез);

    гомозиготная ситостеролемия (или фитостеролемия — повышенный уровень растительных стиролов в плазме крови при повышенном или нормальном уровне холестерина и нормальном уровне ТГ); Эзетрол® рекомендуется для снижение повышенного уровня ситостерола и кампестерола у больных с гомозиготной семейной ситостеролемией.

    Противопоказания

    повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;

    при назначении Эзетрола® в комбинации со статином для контроля противопоказаний необходимо следовать инструкции по применению назначенного статина;

    пациенты с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (7–9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью — см. «Фармакокинетика»);

    назначение одновременно с фибратами (безопасность и эффективность не установлена — см. «Взаимодействие» и «Особые указания»).

    С осторожностью:

    Пациенты, получающие циклоспорин.

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Исследования на животных с введением эзетимиба не выявили прямых и опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов и постнатального развития. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином или аторвастатином тератогенных эффектов не наблюдалось. При введении беременным кроликам с небольшой частотой отмечались дефекты развития скелета у плода.

    Клинических данных по применению препарата Эзетрол® в период беременности нет. Поэтому использование препарата Эзетрол® во время беременности не рекомендуется. В случае наступления беременности прием препарата Эзетрол® должен быть прекращен.

    В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выделяется с грудным молоком. Данных о выделении эзетимиба с грудным молоком у женщин нет. В связи с этим Эзетрол® не рекомендуется применять у кормящих матерей. Если использование препарата необходимо, пациентка должна прекратить кормление грудью.

    Побочные действия

    В клинических исследованиях длительностью от 8 до 14 нед, в которые было включено 3366 пациентов, Эзетрол®, назначаемый в дозе 10 мг в сутки в монотерапии или в комбинации со статином, показал хорошую переносимость.

    Нежелательные эффекты обычно были легкими и преходящими; общая частота побочных эффектов и частота случаев отмены лечения в связи с нежелательными эффектами при приеме препарата Эзетрол® не отличались от данных показателей при приеме плацебо.

    У пациентов, принимавших Эзетрол® в монотерапии (n=5691) или в комбинации со статином (n=1675), наиболее распространенными (≥1/100, <1/10) были следующие, связанные с препаратом нежелательные эффекты:

    Мототерапия эзетимибом: головная боль, боль в животе, диарея.

    Комбинированная терапия со статином: головная боль, утомляемость, боль в животе, запор, диарея, вздутие живота, тошнота, повышение АЛТ и ACT, миалгия.

    Лабораторные показатели: частота клинически значимого повышения ферментов в сыворотке крови АЛТ и/или ACT в 3 или более раз превышающего верхнюю границу нормы (ВГН) была сходна при назначении препарата Эзетрол® в монотерапии (0,5%) и приеме плацебо (0,3%). При изучении безопасности комбинированной терапии частота клинически значимого повышения ферментов в сыворотке крови составила 1,3% у пациентов, принимавших Эзетрол® в комбинации со статином и 0,4% у пациентов, принимавших статин в монотерапии. Повышение ферментов в сыворотке крови обычно было бессимптомным, не сопровождалось возникновением холестаза и проходило как при продолжении лечения, так и после отмены препарата.

    Частота возникновения клинически значимого повышения креатинфосфокиназы (КФК — ≥10×ВГН) у пациентов, получавших препарат Эзетрол® в монотерапии, была схожей с данным показателем у больных, получавших плацебо или статин в монотерапии.

    Клинический опыт применения

    При применении препарата Эзетрол® в клинической практике сообщалось о следующих нежелательных реакциях: реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек и кожную сыпь; миалгия; повышение КФК, печеночных ферментов, гепатиты, тромбоцитопения, панкреатит, тошнота. Очень редко — миопатия/рабдомиолиз (см. «Особые указания»).

    Взаимодействие

    В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, участвующие в метаболизме ЛС. Между эзетимибом и средствами, метаболизирующимися под действием цитохромов Р450 1А2, 2D6, 2С8, 2С9 и ЗА4 или N-ацетилтрансферазы, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

    Эзетимиб при одновременном приеме не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама и варфарина. Одновременный прием циметидина с эзетимибом не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба.

    Антациды: одновременный прием снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность. Это снижение скорости всасывания не рассматривается как клинически значимое.

    Холестирамин: одновременный прием уменьшает среднюю AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + глюкуронид эзетимиба) приблизительно на 55%. Дополнительное снижение уровня ХС ЛПНП за счет присоединения эзетимиба к холестирамину может быть уменьшено данным взаимодействием.

    Циклоспорин: у пациентов, перенесших трансплантацию почки, с Cl креатинина >50 мл/мин, получавших циклоспорин в постоянной дозе, однократный прием препарата Эзетрол® в дозе 10 мг приводил к увеличению AUC препарата Эзетрол® в среднем в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раз). У одного пациента после трансплантации почки и с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 13,2 мл/мин/1,73 м2), получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, отмечалось 12-кратное увеличение уровня препарата Эзетрол® в сравнении с контрольной группой. У 12 здоровых добровольцев, получавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг в сутки одновременно с циклоспорином в дозе 100 мг в сутки на 7 день было выявлено увеличение AUC циклоспорина в среднем на 15% (от снижения на 10% до увеличения на 51%) в сравнении с пациентами, у которых циклоспорин применялся в монотерапии в дозе 100 мг/сут (см. «Противопоказания»).

    Фибраты: одновременный прием фенофибрата или гемфиброзила повышает суммарную концентрацию эзетимиба приблизительно в 1,5 и 1,7 раз соответственно. Однако эти повышения не рассматриваются как клинически значимые.

    Безопасность и эффективность эзетимиба в комбинации с фибратами не установлена. Фибраты могут повышать выделение холестерина с желчью, что может привести к желчно-каменной болезни. В доклиническом исследовании на собаках эзетимиб повышал уровень холестерина в желчном пузыре. Хотя значение этих данных для человека неизвестно, одновременное назначение эзетимиба с фибратами до проведения клинических исследований не рекомендуется.

    Статины: при одновременном приеме эзетимиба с аторвастатином, ловастатином, правастатином, симвастатином, флувастатином и розувастатином клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

    Способ применения и дозы

    Внутрь, в любое время суток, независимо от приема пищи.

    Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидоснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии Эзетролом®.

    Рекомендуемая доза Эзетрола® в монотерапии или в комбинации со статином составляет 10 мг 1 раз в сутки.

    Подбора доз для пожилых пациентов не требуется (см. «Фармакокинетика»).

    При печеночной недостаточности

    Подбора доз для больных с легкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Лечение эзетимибом не рекомендуется больным с умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) дисфункцией печени (см. «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

    При почечной недостаточности

    Подбора доз для больных с нарушением функции почек не требуется (см. «Фармакокинетика»).

    При сопутствующей терапии секвестрантами жирных кислот

    Эзетрол® следует принимать в дозе 10 мг 1 раз в сутки не позднее чем за 2 ч до или не ранее чем через 4 ч после приема секвестрантов жирных кислот.

    Симптомы: сообщалось о нескольких случаях передозировки, большинство из которых не сопровождалось возникновением нежелательных явлений, а в случае их возникновения нежелательные явления не были серьезными.

    В клинических исследованиях, в одном из которых эзетимиб назначался 15 здоровым добровольцам в дозе 50 мг в сутки в течение 14 дней, в другом — 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в дозе 40 мг в день в течение 56 дней, была продемонстрирована хорошая переносимость препарата.

    Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия.

    Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидоснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Эзетрол®.

    Если Эзетрол® назначается в комбинации со статином, следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению конкретного статина.

    Ферменты печени

    В контролируемых клинических исследованиях с одновременным назначением препарата Эзетрол® и статина у больных наблюдалось повышение печеночных ферментов (в 3 раза выше верхней границы нормы). Если Эзетрол® назначается в комбинации со статином, контроль функции печени следует проводить в начале лечения и далее в соответствии с рекомендациями для данного статина (см. «Побочные действия»).

    Скелетная мускулатура

    В клинических исследованиях частота возникновения миопатии или рабдомиолиза, связанных с применением препарата Эзетрол®, не превышала таковую в сравнении с соответствующей контрольной группой (плацебо или статин). Однако миопатия и рабдомиолиз являются известными нежелательными реакциями статинов и других липидоснижающих средств. В клинических исследованиях частота повышения активности КФК, более чем в 10 раз превышающая ВГН, составила 0,2% в группе препарата Эзетрол® в сравнении с 0,1% в группе плацебо, и 0,1% в группе комбинированного назначения препарата Эзетрол® со статином в сравнении с 0,4% в группе монотерапии статином (см. «Побочные действия»).

    Печеночная недостаточность

    Поскольку влияние доз эзетимиба, превышающих 10 мг, у пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности не изучено, Эзетрол® таким больным не рекомендуется (см. «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

    Фибраты

    Безопасность и эффективность назначения эзетимиба в комбинации с фибратами не установлена. Поэтому одновременный прием препарата Эзетрол® и фибратов не рекомендуется (см. «Взаимодействие» и «Противопоказания»).

    Циклоспорин

    При назначении эзетимиба пациентам, получающим циклоспорин, следует соблюдать меры предосторожности. Концентрации циклоспорина должна контролироваться при одновременном приеме препарата Эзетрол® и циклоспорина (см. «Взаимодействие» и «Противопоказания»).

    Условия хранения препарата Эзетрол®

    При температуре не выше 30 °C.

    Хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности препарата Эзетрол®

    таблетки 10 мг — 2 года.

    таблетки 10 мг — 3 года.

    Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

    Синонимы нозологических групп

    Рубрика МКБ-10 Синонимы заболеваний по МКБ-10
    E78.0 Чистая гиперхолестеринемия Гетерозиготная наследственная гиперхолестеринемия
    Гетерозиготная несемейная гиперхолестеринемия
    Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия
    Гиперхолестеринемия
    Гиперхолестеринемия первичная
    Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
    Гомозиготная ситостеролемия
    Изолированная эндогенная гиперхолестеринемия
    Первичная гиперхолестеринемия
    Повышенный уровень холестерина
    Повышенный уровень холестерина в крови
    Семейная гиперхолестеринемия
    Семейная гиперхолестеринемия смешанная
    Фитостеролемия
    Эндогенная гиперхолестеринемия
    I70 Атеросклероз Атеросклероз
    Атеросклероз периферических сосудов
    Атеросклеротические изменения
    Атеросклеротические изменения сосудов
    Атеросклеротические нарушения
    Гангрена спонтанная
    Тромбангиоз облитерирующий
    Фринлендера болезнь

    Эзетимиб (Ezetimibe)

    • Противопоказания
    • Ограничения к применению
    • Применение при беременности и кормлении грудью
    • Побочные действия вещества Эзетимиб
    • Взаимодействие
    • Передозировка
    • Пути введения
    • Меры предосторожности вещества Эзетимиб
    • Взаимодействия с другими действующими веществами
    • Связанные новости
    • Торговые названия

    Структурная формула

    Русское название

    Эзетимиб

    Латинское название вещества Эзетимиб

    Ezetimibum (род. Ezetimibi)

    Химическое название

    (3R,4S)-1-(4-Фторфенил)-3—4-(4-гидроксифенил)-2-азетидинон

    Брутто-формула

    C24H21F2NO3

    Фармакологическая группа вещества Эзетимиб

    • Другие гиполипидемические средства
  • E78.0 Чистая гиперхолестеринемия
  • Код CAS

    163222-33-1

    Характеристика вещества Эзетимиб

    Гиполипидемическое ЛС, селективный ингибитор абсорбции холестерина (ХС) и некоторых растительных стиролов в тонком кишечнике.

    Белый кристаллический порошок. Хорошо растворим в этаноле, метаноле, ацетоне; практически нерастворим в воде. Молекулярная масса 409,4.

    Фармакология

    Фармакологическое действие — гиполипидемическое.

    Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических соединений (например, статинов, секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных стиролов).

    Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, что приводит к уменьшению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы холестерина в печени и увеличивается выведение его из крови. Эзетимиб не усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от препаратов, связывающих желчные кислоты), не ингибирует синтез ХС в печени (в отличие от статинов). В 2-недельном клиническом исследовании, в которое было включено 18 больных с гиперхолестеринемией, эзетимиб уменьшал абсорбцию ХС в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.

    Молекулярной мишенью действия эзетимиба является белок-транспортер ХС и фитостеролов в энтероцитах — т.н. белок Ниманна-Пика типа C1 (Niemann-Pick C1-Like1, NPC1L1), который участвует во внутриклеточном транспорте ХС.

    За счет снижения абсорбции ХС в кишечнике эзетимиб уменьшает поступление ХС в печень. Статины снижают синтез ХС в печени. За счет двух различных механизмов действия препараты этих двух классов при совместном назначении обеспечивают дополнительное снижение уровня ХС. Эзетимиб, назначаемый в комбинации со статинами, снижает уровень общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеина В (апо-В) и триглицеридов (ТГ) и повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или симвастатин, назначаемые раздельно.

    Клинические исследования показали, что повышенные уровни ОХ, ХС ЛПНП и апо-В (главного белкового компонента ЛПНП) способствуют развитию атеросклероза. Кроме того, пониженный уровень ХС ЛПВП ассоциируется с развитием атеросклероза. В эпидемиологических исследованиях было установлено, что заболевания сердечно-сосудистой системы и смертность от них находятся в прямой зависимости от уровня ОХ и ХС ЛПНП и в обратной зависимости от уровня ХС ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые холестерином и триглицеридами, включая ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза.

    Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования абсорбции ХС была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание 14С-холестерина и не оказывал влияния на всасывание триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола, а также жирорастворимых витаминов А и D.

    Фармакокинетика

    Всасывание. После приема внутрь эзетимиб абсорбируется и экстенсивно конъюгируется с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Tmax эзетимиб-глюкуронида — 1–2 ч, эзетимиба — 4–12 ч. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку это соединение практически нерастворимо в водных средах.

    Одновременный прием пищи (как с высоким содержанием жира, так и нежирной) не оказывает влияния на степень абсорбции эзетимиба при пероральном приеме в дозе 10 мг. Cmax эзетимиба увеличивается на 38% при приеме пищи с высоким содержанием жира. Эзетимиб можно принимать как во время еды, так и между приемами пищи.

    Распределение. Связывание эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида с белками плазмы крови человека составляет >90%.

    Метаболизм и экскреция. Эзетимиб метаболизируется главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью и мочой. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался у всех исследованных видов. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, выявляемыми в плазме крови человека: примерно 10–20 и 80–90% от общего содержания в плазме крови соответственно. Как эзетимиб, так и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в условиях энтерогепатической рециркуляции. Т1/2 эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22 ч.

    После приема внутрь 20 мг меченого 14C-эзетимиба уровень суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) в плазме крови составил 93% от общей радиоактивности в плазме. Через 48 ч следы радиоактивности в плазме не выявлялись.

    Примерно 78 и 11% от общего количества принятой дозы выводилось в течение 10 дней с фекалиями и мочой соответственно.

    Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

    Пожилой возраст. При приеме эзетимиба в дозе 10 мг ежедневно в течение 10 дней плазменные концентрации суммарного эзетимиба у пациентов старше 65 лет были примерно в 2 раза выше, чем у более молодых (от 18 до 45 лет).

    Детский возраст. По данным измерения концентрации суммарного эзетимиба фармакокинетические показатели у подростков и взрослых не отличаются. Фармакокинетические данные для детей до 10 лет отсутствуют.

    Клинический опыт применения эзетимиба у детей и подростков (9–17 лет) ограничивается пациентами с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией и ситостеролемией.

    Пол. При приеме эзетимиба в дозе 10 мг ежедневно в течение 10 дней плазменные концентрации суммарного эзетимиба были несколько выше (менее 20%) у женщин, чем у мужчин.

    Печеночная недостаточность. После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг средняя величина AUC для суммарного эзетимиба у больных с легкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) была примерно в 1,7 раза выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Средние величины AUC для суммарного эзетимиба и эзетимиба у больных со средней степенью печеночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев были выше примерно в 3–4 раза, при тяжелой степени печеночной недостаточности (10–15 баллов по шкале Чайлд-Пью) — выше в 5–6 раз.

    В 14-дневном исследовании при приеме 10 мг эзетимиба в день у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC для суммарного эзетимиба была примерно в 4 раза больше по сравнению со здоровыми добровольцами как в 1-й день, так и на 14-й день исследования.

    В связи с неизученными эффектами увеличения экспозиции эзетимиба пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточностью (7–9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью) назначать эзетимиб не следует (см. «Противопоказания»).

    Почечная недостаточность. После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелым заболеванием почек (n=8; Cl креатинина ≤30 мл/мин/1,73 м2), средние значения AUC для общего эзетимиба, эзетимиба-глюкуронида и эзетимиба увеличились примерно в 1,5 раза в сравнении со здоровыми добровольцами (n=9). Данный результат не является клинически значимым.

    Гиперчувствительность; применение эзетимиба в комбинации со статином у пациентов с активным заболеванием печени или невыясненным стойким повышением уровня печеночных трансаминаз; применение у пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (7–9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью — см. «Фармакокинетика»); назначение одновременно с фибратами (безопасность и эффективность применения эзетимиба в комбинации с фибратами не установлена — см. «Взаимодействие»).

    Ограничения к применению

    Пациенты, получающие циклоспорин (см. «Взаимодействие»).

    Исследования на животных с введением эзетимиба в период органогенеза не выявили эмбриолетальных эффектов при тестируемых дозах (250, 500, 1000 мг/кг/сут). При введении беременным крысам эзетимиба в дозах 1000 мг/кг/сут (примерно в 10 раз превышают экспозицию у человека при ежедневном приеме 10 мг, оцененную по AUC0–24 ч для суммарного эзетимиба) отмечено повышение частоты дефектов развития скелета у плода. Аналогичные результаты получены при введении эзетимиба беременным крольчихам. Показано, что при многократном введении крысам и кроликам эзетимиб проходит через плаценту. Введение эзетимиба в комбинации со статином беременным крысам и крольчихам в период органогенеза приводило к повышению экспозиции обоих веществ.

    Клинических данных по применению эзетимиба у беременных женщин нет. В случае наступления беременности прием препарата должен быть прекращен.

    Категория действия на плод по FDA — C.

    Данных о выделении эзетимиба с грудным молоком у женщин нет. В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выделяется с грудным молоком. В связи с этим эзетимиб не рекомендуется применять у кормящих матерей.

    Побочные действия вещества Эзетимиб

    Неблагоприятными эффектами, на которые необходимо обратить особое внимание при терапии эзетимибом, является изменение уровня ферментов печени, а также рабдомиолиз и миопатия (см. «Меры предосторожности»).

    Монотерапия эзетимибом

    В 10 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований средней длительностью 12 нед было включено 2396 пациентов с первичной гиперхолестеринемией (возраст — 9–86 лет, 50% женщин), которые получали эзетимиб в дозе 10 мг/сут. Прервали лечение в связи с возникновением побочных эффектов 3,3% пациентов, получавших эзетимиб, и 2,9% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами, которые привели к отказу от терапии эзетимибом и наблюдались с большей частотой, чем в группе плацебо были: артралгия (0,3%), головокружение (0,2%), повышение уровня ГГТ (0,2%).

    В таблице 1 представлены побочные эффекты, наблюдавшиеся с частотой ≥2% у пациентов, получавших эзетимиб.

    Таблица 1

    Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии эзетимибом с частотой ≥2% и превышавшие по частоте плацебо (результаты плацебо-контролируемых испытаний)

    Комбинированная терапия со статином

    В 28 двойных слепых контролируемых (плацебо- или актив-контролируемых) клинических испытаниях средней продолжительностью 8 нед, участвовали 11308 пациентов с первичной гиперхолестеринемией (возраст — 10–93 года, 48% женщин), которым был назначен эзетимиб в дозе 10 мг/сут одновременно со статином или на фоне терапии статином. 4% пациентов, получавших эзетимиб + статин, и 3,3% пациентов, получавших только статин, прервали лечение из-за возникновения побочных эффектов. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами, которые привели к отказу от терапии комбинацией эзетимиб + статин и наблюдались с большей частотой, чем при лечении только статином были: повышение уровня АЛТ (0,6%); миалгия (0,5%); усталость, повышение уровня АСТ, головная боль, боль в конечностях (0,2%).

    Лабораторные показатели. Частота клинически значимого повышения уровня АЛТ и/или ACT в сыворотке крови, в 3 или более раз превышающего ВГН, была сходна при назначении эзетимиба в монотерапии (0,5%) и приеме плацебо (0,3%).

    При изучении безопасности комбинированной терапии частота клинически значимого повышения уровня в сыворотке крови АЛТ и/или ACT в 3 или более раз превышающего ВГН составила 1,3% у пациентов, принимавших эзетимиб в комбинации со статином и 0,4% у пациентов, принимавших статин в монотерапии (см. «Меры предосторожности»).

    Повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови обычно было бессимптомным, не сопровождалось возникновением холестаза и проходило как при продолжении лечения, так и после отмены препарата.

    Частота возникновения клинически значимого повышения активности креатинфосфокиназы (КФК — ≥10×ВГН) у пациентов, получавших эзетимиб в монотерапии, была схожей с данным показателем у больных, получавших плацебо или статин в монотерапии. Однако миопатия и рабдомиолиз являются известными нежелательными реакциями статинов и других липидоснижающих средств. В клинических исследованиях частота повышения активности КФК, более чем в 10 раз превышающая ВГН, составила 0,2% в группе эзетимиба в сравнении с 0,1% в группе плацебо, и 0,1% в группе лечения комбинацией эзетимиб + статин в сравнении с 0,4% в группе монотерапии статином (см. «Меры предосторожности»)

    Следует иметь в виду, что данные о побочных эффектах, полученные в плацебо-контролируемых исследованиях, не могут быть использованы для прогнозирования возникновения побочных эффектов в обычной медицинской практике, т.к. состояние пациентов и другие факторы могут отличаться от тех, которые превалировали в клинических испытаниях. Таким образом, приведенная в таблицах частота встречаемости побочных эффектов (в процентах) может отличаться от полученной другими клиническими исследователями, т.к. каждое испытание ЛС может проводиться с различным набором условий. Однако приведенные цифры дают врачу представление об относительном вкладе самого вещества и других факторов (не связанных с ЛС) в развитие побочных эффектов при применении ЛС в популяции.

    Клинический опыт применения

    При применении эзетимиба в клинической практике сообщалось о следующих нежелательных реакциях: реакции повышенной чувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, кожную сыпь, крапивницу; артралгия; миалгия; повышение уровня КФК; миопатия/рабдомиолиз (см. «Меры предосторожности»); повышение уровня печеночных трансаминаз; гепатит; тромбоцитопения; панкреатит; тошнота; головокружение; парестезия; депрессия; желчнокаменная болезнь; холецистит.

    В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома Р450, участвующие в метаболизме ЛС. Между эзетимибом и ЛС, метаболизирующимися под действием изоферментов CYP1А2, CYP2D6, CYP2С8/9 и CYP3А4, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

    Циклоспорин. У пациентов, перенесших трансплантацию почки, с Cl креатинина >50 мл/мин, получавших циклоспорин в постоянной дозе, однократный прием эзетимиба в дозе 10 мг приводил к увеличению AUC эзетимиба в среднем в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раз). У одного пациента после трансплантации почки и с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 13,2 мл/мин/1,73 м2), получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, отмечалось 12-кратное увеличение уровня эзетимиба в сравнении с контрольной группой. У 12 здоровых добровольцев, получавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг/сут одновременно с циклоспорином в дозе 100 мг/сут на 7-й день было выявлено увеличение AUC циклоспорина в среднем на 15% (от снижения на 10% до увеличения на 51%) в сравнении с пациентами, у которых циклоспорин применялся в монотерапии в дозе 100 мг/сут.

    Следует соблюдать осторожность при назначении эзетимиба пациентам, получающим циклоспорин, в связи с увеличением экспозиции как эзетимиба, так и циклоспорина. Концентрация циклоспорина должна контролироваться при одновременном приеме эзетимиба и циклоспорина (см. «Ограничения к применению»). Степень увеличения экспозиции эзетимиба может быть выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

    Фибраты. Безопасность и эффективность эзетимиба в комбинации с фибратами не установлена. Фибраты могут повышать выделение холестерина с желчью, что может привести к желчнокаменной болезни. В доклиническом исследовании на собаках эзетимиб повышал уровень холестерина в желчном пузыре. Хотя значение этих данных для человека неизвестно, одновременное назначение эзетимиба с фибратами до проведения клинических исследований не рекомендуется.

    Фенофибрат. В случае подозрения на желчнокаменную болезнь у пациента, получающего эзетимиб и фенофибрат, требуется провести исследование желчного пузыря и назначить другую липидоснижающую терапию.

    Колестирамин. Одновременный прием уменьшает среднюю AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + глюкуронид эзетимиба) приблизительно на 55%. Дополнительное снижение уровня холестерина ЛПНП за счет присоединения эзетимиба к колестирамину может быть уменьшено данным взаимодействием.

    Кумариновые антикоагулянты. При назначении эзетимиба пациентам, находящимся на терапии варфарином, необходим мониторинг ПВ.

    Пути введения

    Внутрь.

    Меры предосторожности вещества Эзетимиб

    Если эзетимиб назначается в комбинации со статином, следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению конкретного статина.

    Ферменты печени. В контролируемых клинических исследованиях при одновременном назначении эзетимиба и статина у больных наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов (в 3 раза выше ВГН). Если эзетимиб назначается в комбинации со статином, контроль функции печени следует проводить в начале лечения и далее в соответствии с рекомендациями для данного статина (см. «Побочные действия»). Если уровень АЛТ и/или АСТ более чем в 3 раза превышает ВГН, необходимо рассмотреть вопрос об отмене эзетимиба и/или статина.

    Рабдомиолиз и миопатия

    В клинических исследованиях частота возникновения миопатии или рабдомиолиза, связанных с применением эзетимиба, не превышала таковую в сравнении с соответствующей контрольной группой (плацебо или статин). Риск токсичности для скелетной мускулатуры повышается в следующих случаях: высокие дозы статина, возраст старше 65 лет, гипотиреоз, нарушение функции почек, а также зависит от конкретного используемого статина и одновременного применения других ЛС. При подозрении на развитие миопатии или рабдомиолиза терапию эзетимибом и статином следует немедленно прекратить.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    • Эзетимиб — новое описание

    Торговые названия

    Название Значение Индекса Вышковского ®
    Эзетрол® 0.0194
    Эзетимиб 0.0009
    Липобон® 0.0007
    Отрио 0
    Эзетимиб-СЗ 0
    • русский
    • қазақша

    Торговое название

    Альнекса

    Международное непатентованное название

    Эзетимиб

    Лекарственная форма

    Таблетки 10 мг

    Состав

    Одна таблетка содержит

    активное вещество- эзетимиб 10 мг,

    вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат, повидон К-30

    маннитол, кроскармеллоза натрия, целлюлоза микрокристаллическая

    натрия стеарилфумарат

    Описание

    Таблетки капсуловидной формы белого цвета со скошенными краями.

    Фармакотерапевтическая группа

    Другие гиполипидемические препараты

    Код АТХ С10АХ09

    Фармакокинетика

    После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и экстенсивно конъюгирует в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид). Максимальная концентрация (Cmax) эзетемиба в плазме крови, после приема препарата внутрь, достигается через 4-12 ч, глюкуронид-эзетимиба — в течение 1 — 2 часов. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, т.к. он нерастворим ни в одном из водных растворителей, используемых для инъекций.

    Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на биодоступность эзетимиба. Эзетимиб можно принимать во время или без еды.

    Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99.7% и 88- 92% соответственно.

    Первичный метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы), с последующим выделением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдается на всех этапах трансформации эзетимиба. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид, основные производные препарата, составляют 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме крови соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции.

    Период полураспада эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет приблизительно 22 часа.

    После приема внутрь 20 мг эзетимиба, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба от принятой дозы. Примерно 78% и 11% соответственно принятой дозы выводится через кишечник и почками в течение 10 дней.

    Пациенты пожилого возраста

    У пациентов старше 65 лет концентрация общего эзетимиба в плазме крови приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов в возрасте 18-45 лет. Уровень снижения ЛПНП и профили безопасности у пожилых и более молодых пациентов принимающих эзетимиб, примерно одинаковы. Поэтому коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.

    Пациенты с печеночной недостаточностью

    Для пациентов с легкой печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку последствия повышенной концентрации суммарного эзетимиба неизвестны, прием Альнекса не рекомендуется пациентам с умеренной и тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью.

    Пациенты с почечной недостаточностью

    После однократного приема внутрь эзетимиба 10 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК ≤30 мл/мин), средняя AUC увеличивалась в 1.5 раза по сравнению со здоровыми пациентами. Этот результат не считается клинически значимым. Для пациентов с ослабленной почечной функцией коррекция дозы не требуется.

    Пол

    Общая концентрация эзетимиба примерно на 20% выше у женщин, чем у мужчин. Уровень снижения ЛПНП-Х и профили безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому, половая принадлежность не является поводом для коррекции дозы.

    Фармакодинамика

    Альнекса является представителем нового класса соединений, понижающих уровень липидов, который выборочно подавляет абсорбцию холестерина и связанных с ним фитостеролов в кишечнике. Механизм действия отличается от других групп гиполипидемических средств (например, статинов, секвестрантов желчных кислот, фибратов и фитостанолов). Молекулярная мишень эзетимиба – белок Ниманна-Пика типа С1 (NPC1L1), который участвует во внутриклеточном транспорте холестерина.

    Эзетимиб подавляет абсорбцию холестерина в тонком кишечнике, приводя к уменьшению поступления кишечного холестерина в печень. Статины уменьшают синтез холестерина в печени. За счет двух различных механизмов эзетимиб и статины обеспечивают дополнительное снижение уровня холестерина. У пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб подавляет абсорбцию холестерина в кишечнике на 54 % больше, по сравнению с плацебо.

    Эзетимиб подавляет поглощение — холестерина без воздействия на поглощение триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола, или жирорастворимых витаминов A и D.

    Эзетимиб в виде монотерапии и совместно со статинами уменьшает общий холестерин (ОХ), ЛПНП, аполипопротеин B (Aпо B), триглицериды (ТГ) и увеличивает ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией.

    Первичная гиперхолестеринемия

    Эзетимиб, добавленный к продолжающемуся лечению статином, значительно уменьшает общий холестерин, Aпо B, ТГ и увеличивает ЛПВП-Х, по сравнению с плацебо. Эзетимиб или плацебо, добавленные к лечению статином, уменьшают средний Х-активный белок на 10 % или 0 % от основного, соответственно.

    У пациентов с первичной гиперхолестеринемией, эзетимиб в дозе 10 мг понижает общий холестерол (13 %), ЛПНП-Х (19 %), Aпо B (14 %), и ТГ (8 %) и увеличивает ЛПВП-Х (3 %) по сравнению с плацебо. Кроме того, эзетимиб не оказывает воздействия на концентрации жирорастворимых витаминов А, D, и E в плазме крови, на протромбиновое время, и, как другие гиполимидемические средства, не влияет на продукцию стероидных гормонов коры надпочечников.

    Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГоСГ)

    Эзетимиб совместно с аторвастатином (40 или 80 мг) или симвастатином (40 или 80 мг), уменьшает ЛПНП на 15 % по сравнению с увеличением дозы монотерапии симвастатина или аторвастатина от 40 до 80 мг.

    Первичная гиперхолестеринемия:

    • в комбинации с ингибиторами ГМГ-КoA-редуктазы (статинами) в качестве дополнения к диете пациентам с первичной (гетерозиготной семейной или несемейной) гиперхолестеринемией, не контролируемой должным образом при монотерапии статинами

    • монотерапия в качестве дополнения к диете у пациентов с первичной (гетерозиготной семейной или несемейной) гиперхолестеринемией, если лечение статинами признано недопустимым или неподходящим.

    Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГоСГ):

    • в комбинации со статинами в качестве вспомогательной терапии к диете у пациентов с ГоСГ

    Гомозиготная ситостеролемия (или фитостеролемия — повышенный уровень растительных стиролов в плазме при повышенном или нормальном содержании триглицеридов):

    • в качестве вспомогательной терапии к диете.

    Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липид-снижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии Альнексой.

    Способ приема — пероральный. Рекомендуемая доза составляет одну таблетку Альнексы (10 мг) один раз в сутки. Альнексу принимают внутрь в любое время дня, независимо от приема пищи.

    При применении Альнексы в дополнение к статинам, следует продолжать принимать уже назначенную начальную или уже увеличенную дозу статина. В этом случае, рекомендации по дозировке для конкретного статина должны быть обсуждены с врачом.

    Комбинированная терапия с секвестрантами желчных кислот

    Альнексу следует принимать не позднее, чем за 2 часа до приема секвестрантов желчных кислот, или не ранее, чем через 4 часа после него.

    У пожилых пациентов

    Подбора дозы для пожилых больных не требуется.

    При нарушении функции печени

    Подбора дозы для больных с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Лечение эзетимибом не рекомендуется больным с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (>9 баллов по шкале Чайлда-Пью) дисфункцией печени.

    Применение при нарушении функции почек

    Подбора дозы для больных с нарушенной почечной функцией не требуется.

    Побочные действия

    При монотерапии эзетимибом:

    Часто (≥ 1/100, <1/10):

    • головная боль

    • боль в животе, диарея

    Нечасто ((≥1/1,000, до <1/100):

    • повышение уровня креатининфосфокиназы

    При комбинированном приеме со статинами:

    Часто(≥ 1/100, <1/10):

    • головная боль, утомляемость

    Нечасто ((≥1/1,000, до <1/100):

    • повышение уровня креатининфосфокиназы

    • боль в животе, запор, диарея, вздутие живота, тошнота

    • миалгия

    При комбинированном приеме с фенофибратом:

    Часто(≥ 1/100, <1/10):

    • боль в животе

    • увеличение уровня трансаминазы

    В постмаркетингом периоде сообщалось о следующих дополнительных неблагоприятных реакциях. Поскольку эти неблагоприятные события были получены из спонтанных сообщений, их истинная частота неизвестна и не может быть оценена.

    • тромбоцитопения

    • аллергические реакции (сыпь, крапивница, анафилаксия, отек Квинке)

    • депрессия

    • головокружение, парестезия

    • панкреатит, тошнота

    • гепатит, холелитиаз, холецистит

    • артралгия, миалгия, миопатия/рабдомиолиз

    • увеличение трансаминазы, креатининфосфокиназы

    При появлении серьезных побочных эффектов, лечение следует прекратить.

    • повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным компонентам препарата

    • беременность и период лактации

    • заболевания печени в остром периоде и стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз

    • детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучена)

    При совместном применении со статинами необходимо руководствоваться рекомендациями по применению назначенного статина.

    Лекарственные взаимодействия

    Альнекса не индуцирует ферменты цитохрома Р450. Между эзетимибом и лекарственными средствами, о которых известно, что они метаболизируются изоформами цитохрома Р450 1А2, 2D6, 2С8, 2C9 и 3А4 или N-ацетилтрансферазой, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

    Альнекса не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама и варфарина. Одновременный прием циметидина с эзетимибом влияния на биодоступность эзетимиба не оказывает.

    Одновременный прием антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность и, следовательно, не является клинически значимой.

    Сопутствующая терапия колестирамином уменьшает площадь под фармакокинетической кривой (AUC) для суммарного эзетимиба (эзетимиб + глюкуронид эзетимиба) приблизительно на 55 %. Взаимодействие эзетимиба с колестирамином может вызвать снижение холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).

    Одновременный прием фенофибрата или гемфиброзила повышает суммарную концентрацию эзетимиба (приблизительно в 1,5 и 1,7 раз), соответственно. При совместном приеме фенофибрата и Альнексы врачи должны знать о возможном риске желчекаменной болезни и болезни желчного пузыря.

    При подозрении на развитие холелитиаза у пациента, принимающего Альнексу и фенофибрат, лечение следует прекратить и назначить обследование желчного пузыря.

    Фибраты могут повышать выделение холестерина в желчь, приводя к холелитиазу. Альнекса может увеличивать холестерин в желчи желчного пузыря. Риск образования камней, связанный с терапевтическим применением Альнекса, не исключен.

    Совместная терапия эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином никаких клинически значимых фармакокинетических изменений не вызывает.

    Совместное применение Альнексы с другими статинами не изучалось

    Начинать прием Альнексы совместно с циклоспорином следует с осторожностью. При терапии Альнекса с циклоспорином необходимо строгое медицинское наблюдение и мониторинг концентрации как циклоспорина, так и эзетимиба.

    Одновременная терапия эзетимиба в дозе 10 мг один раз в сутки не оказывала влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время. Однако при применении Альнексы совместно к варфарином или с другими антикоагулянтами, необходимо мониторировать показатель международного нормализованного отношения (МНО).

    При назначении Альнексы совместно со статинами, следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению конкретного статина.

    Ферменты печени

    В комбинированной терапии эзетимиба и статинов наблюдались последовательные повышения трансаминаз сыворотки крови (≥3 раза верхней границы нормы). При применении Альнекса со статинами, перед началом терапии и согласно рекомендациям статина должны быть проведены обследования функции печени.

    Скелетные мышцы

    В период использования препарата Альнекса сообщалось о случаях миопатии и острого некроза скелетных мышц. Большинство пациентов, у которых проявлялся острый некроз скелетных мышц, принимали статины совместно с эзетимибом. Однако, при монотерапии эзетимибом или добавлении препарата к другим агентам, повышающим риск некроза, об остром некрозе скелетных мышц сообщалось очень редко. Если подозревается, что миопатия основана на мышечных симптомах или подтверждена повышением уровня креатининфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз от верхней границы нормы, прием Альнексы, статина и любого из других агентов, которые пациент принимает совместно, должны быть немедленно прекращены. Все пациенты, начинающие терапию с Альнексой, должны быть предупреждены о риске миопатии и должны немедленно сообщать о любой необъяснимой боли, слабости в мышцах.

    Печеночная недостаточность

    Альнекса не рекомендуется для лечения пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, так как последствия повышенной концентрации суммарного эзетимиба неизвестны.

    Фибраты

    Безопасность и эффективность Альнексы при применении с фибратами, не установлена.

    Если у пациента, принимающего Альнексу с фенофибратами, есть подозрение на холелитиаз, следует назначить исследования желчного пузыря, и прекратить терапию.

    Циклоспорин

    Начинать прием Альнексы одновременно с циклоспорином следует с осторожностью. При терапии Альнексой с циклоспорином следует проверять концентрацию циклоспорина.

    Антикоагулянты

    При применении Альнексы в дополнение к варфарину, другому антикоагулянту кумарина или флуиндиону, необходим контроль свертываемости крови.

    Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмамиИсследования влияния на способность управления автомобилем или механизмами не проводились. Однако, при управлении механизмами или транспортными средствами, следует принять во внимание, что имелись случаи головокружения.

    Симптомы: возможно проявление побочных действий

    Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия.

    Форма выпуска и упаковка

    По 15 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки полиамидной/алюминиевой/поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

    По 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

    Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС.

    Хранить в недоступном для детей месте!

    Срок хранения

    5 лет

    По рецепту

    Производитель

    КРКА, д.д. Ново место, Словения

    Шмарьешка 6, 8501 Ново место, Словения

    Владелец регистрационного удостоверения

    КРКА, д.д. Ново место, Словения

    Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

    ТОО «КРКА Казахстан», РК, 050059, г. Алматы, пр. Аль-Фараби 19, корпус 1 б, 2-й этаж, 207 офис

    Эзетрол 10

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *