Дисульфирам масляный

Название препарата:

Дисульфирам масляный раствор

Непатентованное название Dlsulfiram in oi

Лекарственная форма Масляный раствор белого или светло-желтого цвета в запечатанном флаконе на 600 мг Дисульфирама.

Состав на один флакон:

Дисульфирам 600 мг — 7.0 мл

Описание Прозрачный бесцветный флакон с маслянистой прозрачной или светло-желтой жидкостью в количестве 7.0 мл

Фармакологическое действие Средство для лечения алкогольной зависимости. Оказывает ингибирующее влияние на фермент ацетальдегиддегидрогеназу, которая участвует в метаболизме этанола. Это приводит к повышению концентрации метаболита этанола- ацетальдегида, вызывающего приливы крови к лицу, тошноту, рвоту, общее недомогание, тахикардию, понижение АД, которые делают чрезвычайно неприятным употребление алкоголя после приема дисульфирама.

Фармакокинетика После введения препарата происходит быстрое всасывание в кровяное русло активного вещества из сформированного «депо» препарата.
Благодаря высокой растворимости в липидах, дисульфирам широко распределяется в организме и накапливается в различных жировых дело. Дисульфирам быстро метаболизируется в диэтилдитиокарбамат (ДДК), который частично выводится в виде сероуглерода с выдыхаемым воздухом и частично метаболизируется в печени в метил-ДДК. Последний превращается в активный метаболит – диэтилтиокарбаминовой кислоты метиловый эфир (метил-ДТК). Максимальная концентрация в плазме крови метил-ДТК достигается через 8 часов после введения дисульфирама, но максимальная ингибирующая активность в отношении альдегид дегидрогеназы впервые наблюдается через 3 дня.
При слабом или умеренном ухудшении функции печени, метаболизм не меняется. Напротив, при циррозе печени наблюдается повышение концентрации метаболитов в крови.
Метаболиты выводятся главным образом с мочой. Часть выводится с выдыхаемым воздухом в виде сероуглерода. 20% в виде неизменного дисульфирама выводится через кишечник.
После введения дисульфирам проникает в кровь. Минимальное содержание дисульфирама в крови — около 20 нг/мл. Содержание в крови ДДК и сероуглерода достигает 0.14 мкг/мл. Однако, несмотря на эти очень низкие уровни, реакции дисульфирам-этанол могут возникать в течение длительного времени.

Показания Для внутримышечного введения: лечение хронического алкоголизма.

Противопоказания Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, тяжелая почечная недостаточность, сахарный диабет, эпилепсия, нервно-психические заболевания; одновременный прием фенитоина, изониазида, метронидазола, одновременное употребление напитков, содержащих алкоголь или прием лекарственных препаратов, содержащих этанол; беременность, лактация; повышенная чувствительность к дисульфираму.

Категорически запрещается использовать на фоне алкогольного опьянения. Минимальное время воздержания от алкоголя перед введением препарата 72 часа!

Побочные действия Со стороны пищеварительной системы: металлический привкус во рту; редко — гепатиты.
Со стороны ЦНС: полиневриты нижних конечностей, нервно-психические расстройства, снижение памяти, дезориентация, головная боль.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.
Реакции, обусловленные ассоциацией дисульфирам-этанол: коллапс, нарушения сердечного ритма, приступы стенокардии, инфаркт миокарда, отек мозга.

Применение при беременности и кормлении грудью Противопоказан к применению при беременности и в период лактации.
Перед проведением процедуры следует исключить беременность. На фоне действия дисульфирама необходимо применять надежные средства контрацепции.

Применение при нарушениях функции печени Противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности. С осторожностью применять у пациентов с заболеваниями печени.

Применение при нарушениях функции почек С осторожностью применять у пациентов с почечной недостаточностью.

Особые указания С осторожностью применять у пациентов с почечной недостаточностью, заболеваниями печени, дыхательной системы.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с антикоагулянтами производными кумарина (в т.ч. с варфарином) усиливается антикоагулянтное действие, повышается риск развития кровотечений.
Дисульфирам ингибирует ферменты печени, поэтому при одновременном применении препаратов, метаболизирующихся в печени, возможно нарушение их метаболизма.
При одновременном применении дисульфирама с трициклическими антидепрессантами, производными фенотиазина. ингибиторами МАО, существует риск развития серьезных побочных реакций, связанных с лекарственным взаимодействием.
Описан случай развития мании у пациента, принимающего дисульфирам и буспирон.
При одновременном применении уменьшается клиренс дезипрамина и имипрамина из организма.
При одновременном применении с амитриптилином возможно усиление терапевтического действия дисульфирама, однако возможно также усиление токсического действия амитриптилина на ЦНС.
При одновременном применении повышается концентрация в плазме крови диазепама и хлордиазепоксида. в некоторых случаях сопровождающееся головокружением. Под влиянием диазепама возможно уменьшение интенсивности реакции дисульфирам-этанол.
Описан случай усиления токсичности темазепама.
При одновременном применении с изониазидом описаны случаи развития головокружения, депрессии; с кофеином – уменьшается выведение кофеина из организма; с метронидазолом – развивается острый психоз, спутанность сознания; с омепразолом – описан случай развития нарушения сознания и кататонии.
При одновременном применении с перфеназином нельзя исключить развития психотических симптомов.
При одновременном применении дисульфирам ингибирует метабоолизм и выведение рифампицина.
При одновременном применении с феназоном увеличивается Т1/2феназона; с фенитоином – усиливаются эффекты фенитоина вследствие повышения его концентрации в плазме крови, развиваются токсические реакции.
При одновременном применении с хлорзоксазаном повышается концентрация хлорзоксазона в плазме крови; с хлорпромазином – возможно усиление артериальной гипотензии.

Форма выпуска Прозрачный или светло-желтый раствор для внутримышечного введения 7 мл по 600 мг действующего вещества (в пересчете на дисульфирам) в стеклянных флаконах вместимостью 10 мл.

Условия хранения В защищенном от света месте при температуре не выше 25С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности 2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Раскодироваться от дисульфирама, нейтрализовать цинамид — голая правда

Так заманчиво осознавать, что медикаментозный запрет от алкоголя можно обойти. Поэтому поиск Эспераль антидот или нейтрализатор Колме практически не прекращается.

Какие причины толкают больных, недавно искавших, где закодироваться, изменить свою позицию на противоположную? Самые разные – свадьба дочери, сын жениться и даже Новый год. Почему-то они соглашаются, что попытка бросить пить для них ошибка. Но выбор, есть выбор.

А сейчас им очень нужно вывести дисульфирам из организма. Или хотя бы принять антидот, чтобы не умереть после спиртного.

Это только после первой процедуры человек не догадывается, как проверить действие дисульфирама. А бывалые любители выпить знают, что организм быстро покажет, есть ли в нем лекарство или его нет. Испытать дисульфирам подобную реакцию – врагу не пожелаешь. Но именно она как секира над головой не дает пригубить хмельную жидкость.

Кстати, реакция неприятия на этиловый спирт бывает не только на препараты с веществом Тетраэтилтиурамдисульфид, но и многие другие лекарства содержащие серу и не только. Кроме того препараты цианамида по этой же причине все больше применяются для лечения алкогольной зависимости. А подробный список опасных для пьяниц лекарств тут.

Можно ли самостоятельно раскодироваться от дисульфирама?

Есть отзывы и многие форумы их публикуют. Соцсети же тем более не модерируются на предмет достоверности. Так вот некоторые пишут, закодировали – а как пил, так и пьет…

Что это значит? Скорее всего, лекарства, вызывающего отвращение к спирту в организме нет. Его не вводили. Просто поставили горячий укол и попытались внушить, что-то типа: умрешь, если выпьешь!

Пьющий человек, кончено спрашивает, чем его кодируют и сколько времени держится кодировка. О сроке действия, как правило, договариваются. Типично – полгода, год. А еще 3 или даже 5 лет.

Что же касается лекарства, зачем наркологу раскрывать свою маленькую тайну? Он говорит, что поставил внутримышечно укол Эспераль или ввел под лопатку Эспераль гель или по вене пустил американский препарат интракраниальной транслокации. Просто наши люди больше любят импортные препараты. Поэтому французский дисульфирам в большем почете.

На самом деле для закрепления устрашающего эффекта и повреждения якоря внушения алкоголику обычно вводят никотиновую кислоту, пирогенал или тому подобные средства.

От подобной процедуры человеку по правде становиться не по себе. Он испытывает сильный жар, удушье. У некоторых мнительных людей даже появляется сильный страх смерти. Такие и не пьют, но только из-за испуга.

Что будет, если выпить после кодирования гипнозом?

  1. Если человек внушаемый – от одной только мысли, что он нарушил запрет нарколога, ему станет плохо. Это механизм аналогичный приступу паники. Заложенный в подсознание код гипнотизера становиться провоцирующим фактором. Как известно панические атаки могут быть очень сильными.
  1. Если пациент с алкогольной зависимостью, слабо или совсем не поддается гипнотическому внушению – эффект 0. Для них такой запрет, типа не пить – пустые слова. Гипноз, в т.ч. на алкоголь на них не действует. А от его нарушения никаких особенных последствий. Даже остатки совести могут молчать.

А остальные? Стоит пьянице, которому не дали дозу правильного лекарства немного успокоиться, и он начинает действовать. Это естественно. Потому что, закодировали подобным образом, с алкогольным влечением ничего не происходит. Оно подталкивает человека попробовать. Сначала продукты, которые нельзя после процедуры кодировки. И врач об этом говорил.

Человек пробует кефир, квас, безалкогольное пиво – и прокатывает. По нарастающей идет пиво, вино и от водки ничего не обычного. Вот и раскодировался самостоятельно!!!

Но это не раскодировка от препарата дисульфирам. Так можно самостоятельно в домашних условиях без врача раскодироваться от наложенного внушения. По сути убедиться, что недобросовестный нарколог брал такого человека на понт.

Дисульфирам антидот, Эспераль нейтрализатор и средство вывода Колме

С настоящими лекарствами, введенными в организм для блокирования употребления спиртного дело обстоит совсем иначе.

Главное, что сразу нужно понять, что быстрого способа от них избавиться нет. В аптеках не продается антидот Дисульфирама. Через интернет вы не купите подлинный нейтрализатор цинамида.

Даже те средства, которые традиционно используются для ускорения вывода ядов и токсинов лишь немного могут поспособствовать этому процессу.

Теперь к отличительным особенностям конкретных препаратов.

Как вывести Цинамид (Колме/Colme и Мидзо/Midzo)

Цинамид как нелегально, так легально присутствует на российском фармацевтическом рынке. Люди оценили эффективность каплей Колме и сильно пожалели, когда препарат отказались вновь лициензировать. Предложения по лицензированному для РФ аналогичному лекарству Мидзо даже в 2018 году скудные.

Цинамид для алкоголиков в основном распространяют через интернет. Жидкая форма этого лекарства при разовом и эпизодическом приеме держится всего 48 часов. Если лечение было курсовым препарат полностью выходит через 3 суток.

Радикально укорить данный процесс нельзя. Как Колме так Мидзо выводятся естественным образом в процессе метаболизма. Специального антидота к ним не существует.

Как вывести Дисульфирам (Эспераль, Тетлонг, Антабус, Тетурам)

Этот широко распространённый препарат выпускается под самыми разными фирменными наименованиями. Но если основное действующее вещество в подобном лекарстве для лечения алкоголизма – дисульфирам, то принципиальных отличий нет.

Таблетки с дисульфирамом довольно быстро выходят из организма. Так если не принимать препарат, то уже на 3-и сутки лечебный эффект не будет заметен.

Инъекции в подкожно-жировую клетчатку могут держаться около месяца и даже больше. Когда как внутривенные инъекции, например лекарства Эспераль быстро выводятся через почки. Вот почему наркологи обычно их редко ставят внутривенно. Сколько действует кодировка уколом таким образом зависит не только от лекарства, но и от того куда его вкололи.

Дольше всего не выводятся пролонгированные формы дисульфирама. Обычно это капсулы для имплантации, есть еще Эспераль гель. Капсулы для подшивки не выводятся организмом быстрее, чем за 12 месяцев. Эспераль гель действует до 6 месяцев.

Антидот Дисульфирам в чистом виде не выделен. Т.е. не существует. Народные способы интенсификации данного процесса практически бесполезны. Жаркая баня, физические упражнения до пота, витаминные коктейли и специальная диете ничего не меняет.

За исключением одного. Если человек быстро не выковырял имплантированную капсулу. Но это чревато заражением после операции со всеми вытекающими последствиями. Это очень опасный способ, как раскодироваться от Эспераль.

Этическая сторона кодировки — голая правда

На многих сайтах наркологических организаций, к великому сожалению, встречаются как логические, так и фактические ошибки. За продвижением своих услуг, часто больше ничего и нет. По этой же причине ряд наркологов идут на обман своих пациентов, казалось бы с благой целью.

Кодировка при помощи препарата длительной защиты от алкоголя, например пролонгированной формы дисульфирама — это риск. Риск того, что в силу своей алкогольной тяги больной все равно напьется. Пускай он знает, что нельзя — но влечение настолько сильное, что устоять трудно.

А выпьет на фоне действия лекарства усиливающего чувствительность к этиловому спирту — получит сильное отравление. При этом в организме скопиться ацетальдегид (алкогольный метаболит). Именно этот токсин вызывает острую алкогольную интоксикацию, но указанные выше препараты способствуют быстрым её проявлениям. Правда в том, что на самом деле возможно даже смертельное отравление.

Но летальный исход от лечения врачу совсем не нужен. Вот нарколог и остается пред выбором: жестко закодировать пациента, или сделать только внушение, усилив его пустышкой.

Способ выпить после химического кодирования — это мечта алкоголика. Но ответственность возлагаемая на нарколога (опасение лишиться всего, если пациент умрет), как ни печально делает её явью.

Простая истина про антидот к химической кодировке

Токсикологи и реаниматологи нередко сталкиваются в необходимостью быстро нейтрализовать яды и токсины. В том числе от этого в первую очередь зависит получиться ли с спасти жизнь. Отравление у алкоголиков это причина все той же неотложной медицинской помощи.

Как же они лечат и спасают пострадавшего в такой ситуации? Используют антидот! Но только не от дисульфирама, цинамида или любого другого препарата химической защиты. Применяется антидот/нейтрализатор именно к опасному токсину — ацетальдегиду.

Антидотом выступает широко известное вещество — метиленовый синий. А еще этот препарат известен как метиленовая синька. Обычно используется водный 1% раствор. Метилтиониния хлорид — название по принятому химиками стандарту.

Но метиленовый синий не взаимодействует ни с дисульфирамом, ни с цианамидом. Т.е. лекарства не дающие пить никуда не исчезают.

Мифы и реальность

На запрос как раскодироваться поисковые системы не дают рецепта как и что принять, чтобы враз снять всю кодировку. Чаще всего они приводят на медицинские сайты. А там как под копирку разными словами, но одним смыслом:

— Хотите убрать кодирование от алкоголя?

— Обращайтесь к том врачу, что эту самую кодировку и ставил!

А почему наркологи не открывают правду? Начнем с того, что не все врачи одинаковы, так же как и пациенты. Ведь игры со здоровьем, типа сегодня пью, завтра не пью… Или закодируйте, раскодируйте — это атрибуты потребительского отношения. На пользу здоровью такое положение влияет известно как.

Кроме того, правда для тех кто внимательно изучил материал уже очевидна — антидот к дисульфираму миф. Ровно как и другим препаратам аналогичного действия. Все якобы действенные народные рецепты, типа много витамина С, или В6 и В12 вместе с алкоголем — это бред.

Не помогут вам торпеду нейтрализовать если её вшили препараты железа, монастырский чай, имбирь, ягоды годжи и тому подобное.

Причины, почему кодировка прошла сама всего две:

Первая — закончился оговоренный срок действия;

Вторая — кодирование было на внушении, а вместо лекарства использовалась пустышка.

Что делать, как быть закодированному человеку?

Срок, который определил нарколог, он реальный в любом случае. Соблюдать его намного лучше, чем обходить. А врачи могут помочь — проколоть витамины, поставить в виде антидота горячий укол к алкоголю. Да делается это часто, чтобы сам метод не дискредитировать. Но ведь многие хотят лишь такого лечения, которое быстрое. А значит за сеанс, за два и на дому желательно.

Про препараты неплохо помнить быстро вывести возможно лишь основная часть лекарства. Что будет если выпить спиртное при кодировке? То, что осталось до невыносимости умножит похмелье, посадит печенку, хронические болезни обострит. Не стоит пить раньше, если сомневаетесь и ответы такие ищете. Ни на каком форуме не знают, что у вас в крови — врач знает, точно. Всегда звоните врачу, даже для того чтобы удостовериться можно ли пить после окончания кодировки.

Основное что нужно принять — искать нужно не метод, а специалиста. Если изначально обратиться к доктору с хорошей репутацией лечение будет более эффективным. Даже если это откапывание-кодирование.

Еще лучше совместно всеми усилиями бороться с алкогольной зависимостью. Комплексная терапия в этом случае проявляет себя с самой лучшей стороны.

Начать настоящее лечение можно в любой момент. Если закодированного сильно тянет выпить, проконсультируйтесь в врачом. Возможно даже 1 сеанс психотерапии сможет ему помочь. Или при взаимном согласии снова проводиться провокация — жестко, но результативно.

После консультации ответственный врач, поможет определиться со стратегией. Возможно даже посоветует хорошую группу АА, форум или книгу, отгоняющую негативные мысли. Трезвость какая бы она не была лучше самого веселого пьянства для алкоголика. Потому что радость от возможности пить быстро проходит. А ущерб здоровью и окружающим множиться снежным комом.

Можно оценить материал: 4.27 (11 голосов) / из 5 на Дисульфирам, цинамид: раскодироваться от алкоголя

Можно поделиться им через соцсети:

Препарат от алкоголизма Дисульфирам в Москве и регионах

Обычно алкоголь, попадая в организм, вызывает приятное чувство расслабления, опьянения, и только через длительный период появляется неприятное чувство похмелья. Наличие в организме Дисульфирама ускоряет наступление отрицательной реакции. При наличии вещества в организме, употребление алкоголя вызывает болезненную реакцию, сопровождающуюся следующими симптомами:

  • рвота;
  • тошнота;
  • головокружение;
  • головная боль;
  • кожный зуд;
  • повышение кровяного давления;
  • чувство страха;
  • состояние недомогания;
  • сдавленность в груди;
  • озноб;
  • затруднение дыхания;
  • учащенное сердцебиение;
  • и др.

Во время лечения пациенту дают небольшое количество алкоголя, чтобы специально спровоцировать эту реакцию. При появлении подобных ощущений организм формирует зависимость между употреблением алкоголя и негативными последствиями.

Через некоторое время подобного опыта у человека психологически формируется страх к употреблению алкоголя. В результате Disulfiram оказывает антиалкогольный эффект, который приводит к тому, что пациент бросает пить. Инициатором проведения курса лечения часто выступают родственники пациента, и они выбирают этот препарат, потому что антидота к Дисульфираму не существует.

Где купить Дисульфирам

Оформление заказа

Вы заказываете:

Имя:

Телефон: Правильный формат «+7-123-4567890»

Отправить сообщение

По любым вопросам звоните по телефону: +7 (929) 948 99 17

Оформление заказа

Вы заказываете:

Имя:

Телефон: Правильный формат «+7-123-4567890»

Отправить сообщение

Таблетки для имплантации

Масляный раствор

Показания профилактика рецидивов лечение алкогольной зависимости лечение алкогольной зависимости
Способ введения орально подшивка подкожно инъекция внутримышечно
Количество 20 таблеток по 250 мг. или 500 мг. 10 таблеток по 100 мг. флакон по 20 мл.
Суточная доза 200-500 мг. индивидуально индивидуально
Срок действия 48 часов 6-9 месяцев 3-4 недели
Цена* отсутствуют уточняйте у операторов уточняйте у операторов

* Доставка оплачивается отдельно.

Масляный растров вводится в организм для медленного всасывания вещества.

Отзывы

Мне помог препарат избавиться от алкоголя. Часто бываю на свадьбах, юбилеях и корпоративах. В общем, соблазнов жизнь дает достаточно. Но ничто из этого меня не вернуло к прошлой пьяной жизни.
Олег

Думала, что обман и мошенничество. Потому что есть отдельный препарат от алкоголизма Disulfiram, а есть дорогущие инъекции. Не понимала, в чем разница. Но когда беда в доме, то за любую возможность хватаешься. Я мужа заставила все попробовать. В итоге – имплантация препарата оказалась самым действенным методом.
Оксана

Никакой Дисульфирам не поможет, если человек сам не хочет бросить. Если хочет, то этот препарат очень сильную помощь окажет. Потому что держит тебя в страхе. Стоит только притронуться к алкоголю, так сразу включается «синдром отмены». Сорваться и избежать последствий не получится.
Аркадий Белый

На форумах читала, что в самый сложный период человек ищет все способы, как избавиться от кодировки. Если такая возможность есть, то почти 100% произойдет рецидив. После него повторное лечение становится почти невозможным. Выбрала для своего дяди этот препарат, потому что по запросу «Дисульфирам антидот» в интернете ничего не нашла. Купить антидот и раскодироваться от Дисульфирама не получится.
Лариса Синдеева

Хочу поплакаться по такому поводу. У меня проблема с мужем. Он не алкоголик. Но любит часто выпить пиво. Я бы не сказала, что он сильно подсел на это дело, что у него такая прям зависимость сильная, но все же меня это расстраивает. Он совсем не пил, а потом подсел на пиво. Часто встречался с друзьями в пивнушках. Сначала редко было, а потом стал каждый день, и пиво на него сильно негативно влияет, он напивается, не может добраться до дома, теряет вещи и не узнает родных. Мне посоветовали Disulfiram. Мужу внутримышечно вводили масляный раствор Дисульфирама. Не скажу, что это быстро помогает. Долго не видели результата. Но он кодировался несколько раз и постепенно перестал пить пиво.
Анна

Часто задают вопрос по Дисульфираму, сколько держится в организме его вещество. В зависимости от курса лечения, срок действия препарата составляет от 2-х суток до 6-ти месяцев.
Олег Анатольевич

Сколько я не билась со своим – никак не могла его убедить, что каждый день приходить с «чекушкой» домой – это никакая не норма. Я год его третировала, говорила, что что он стал хуже, стал нервозным, что дети боятся его. Но он никак не хотел признать, что у него зависимость. И только когда ему начальник пригрозил увольнением, только тогда он одумался. Мы сразу обратились в клинику, где купили Дисульфирам, который ему вшили. Уже не помню, когда точно это было, но с тех пор муж начисто перестал пить.
Елена

лекарственная форма дисульфирама пролонгированного действия и способ ее получения

Рисунки к патенту РФ 2462235

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности и может быть использована при производстве препаратов дисульфирама.

Дисульфирам относится к средствам для коррекции нарушений при алкоголизме, токсико- и наркомании (Фарм. статья ФС 42-1294-98). Дисульфирам — белый со слабым желтовато-зеленоватым оттенком кристаллический порошок. Трудно растворим в спирте, практически не растворим в воде, кислотах и щелочах.

Фармакологическое действие — антиалкогольное. Ингибирует ацетальдегиддегидрогеназу и задерживает ферментную биотрансформацию алкоголя на этапе уксусного альдегида. Накопление последнего в организме вызывает интоксикацию, которая (поскольку сознание сохранено) сопровождается тяжелыми ощущениями («приливы» крови к коже лица, тошноту, рвоту, чувство недомогания, тахикардию, понижение АД). В результате происходит выработка условно-рефлекторной реакции отвращения к вкусу и запаху этанола.

Известна лекарственная форма дисульфирама в виде пероральных таблеток (например, Тетурам, зарегистрировано в Реестре лекарственных средств ЛС-000545, АВВА РУС ОАО, Россия). Длительность действия таблеток — 48 ч. Длительный прием тетурама внутрь практически невозможен — пациенты в большинстве наблюдений в период ремиссии отказываются от длительного ежедневного приема препарата. Многомесячный регулярный прием тетурама внутрь в дозе, превышающей 200 мг в сутки, может оказывать гепато- и нейротоксическое действие.

Применение дисульфирама в виде имплантатов создает постоянную концентрацию препарата в организме. Реакции «дисульфирам-этанол» могут возникать в течение 5-9 мес после имплантации. В случае приема этанола происходит мобилизация липидов, расширяются сосуды и повышается кровоток в месте имплантации, в результате чего увеличивается поступление дисульфирама в кровь.

Известна лекарственная форма дисульфирама в виде таблеток для имплантации, например, Эспераль, зарегистрировано в Реестре лекарственных средств П № 016145/01 Софаримекс-Индустрия Кимика э Фармасуэтика Лда, Португалия. Эспераль-имплант необходимо вводить хирургическим путем многократно (1 раз в 6-8 месяцев).

Известен препарат пролонгированного действия, представляющий собой комплексное соединение дисульфирама с циклодекстрином (WO 2009/083793 А1). Молекула циклодекстрина представляет собой циклический сахарид из 6, 7 или 8 остатков глюкозы. Эта молекула имеет форму усеченного конуса с гидрофобной полостью и гидрофильной поверхностью. Такая структура позволяет «втягивать» гидрофобные соединения, к которым относится дисульфирам, внутрь конуса, образуя комплексное соединение на молекулярном уровне. Этот препарат обеспечивает пролонгацию действия дисульфирама. Однако он применяется только совместно со свободным дисульфирамом в виде смеси, что значительно снижает целесообразность получения комплекса.

К общим недостаткам использования пролонгированных форм дисульфирама в виде таблеток для имплантации относятся следующие. Период временной нетрудоспособности после операции составляет до 7-10 дней. Отмечаются реакции отторжения имплантированного препарата, аллергические реакции, больные в большом количестве наблюдений категорически отказываются от частых повторных имплантаций препарата, осуществляют попытки самостоятельного его удаления.

Одним из основных направлений решения проблемы в наркологии является разработка и применение пролонгированных инъекционных лекарственных форм дисульфирама, позволяющих обеспечить долгосрочные эффекты однократного введения лекарства в организм больного. Введение препарата не должно травмировать пациента ни физически, ни психологически.

Известен препарат пролонгированного действия на основе дисульфирама в инъекционной форме (RU 2013090, опубликовано 30.05.1994). Препарат представляет собой раствор дисульфирама в диметилсульфоксиде при соотношении 1:3. При инъекции, в результате разбавления органического растворителя водосодержащими тканевыми жидкостями, дисульфирам кристаллизуется в виде мелких кристаллов, которые затем постепенно ферментативно деструктируются и проявляют антиалкогольное воздействие на организм.

К недостаткам такой формы препарата следует отнести применение органического растворителя для инъекции. Кроме того, кристаллы дисульфирама имеют игольчатую форму и полидисперсность по размерам, их неконтролируемая поверхность определяет нестабильную кинетику выделения препарата в ткани и, несомненно, затрудняет получение однозначных эффектов воздействия как для разных пациентов, так и для одного пациента в разные периоды применения инъекции. Время действия препарата составляет только 17-21 сутки.

Технический результат, достигаемый изобретением, заключается в обеспечении стабильной кинетики выделения препарата в ткани и длительном эффекте пролонгации его действия.

Заявленный технический результат достигается в лекарственной форме дисульфирама пролонгированного действия, которая содержит, по меньшей мере, одну микросферу из дисульфирама, покрытую первой стабилизирующей наноразмерной оболочкой из натуральных полисахаридов или желатина, заключенную во вторую, пространственно сшитую оболочку в виде микрокапсулы из натуральных полисахаридов.

Целесообразно, чтобы микросферы из дисульфирама имели диаметр от 1,0 мкм до 50,0 мкм.

Вторая пространственно сшитая оболочка может содержать до нескольких десятков микросфер дисульфирама, покрытых первой оболочкой.

Целесообразно в качестве материала первой наноразмерной оболочки использовать такие натуральные полисахариды, как, например, альгинат натрия, хитозан.

Целесообразно, чтобы вторая оболочка содержала пространственно сшитые ионами кальция полисахариды, имеющие в составе макромолекулы карбоксильные группы, например, альгинат кальция или пектин.

Целесообразно, чтобы суммарное содержание первой и второй оболочек составляло 20-50% от массы микрокапсулы.

Заявленный технический результат достигается также в способе получения лекарственной формы дисульфирама пролонгированного действия, включающем эмульгирование расплава дисульфирама в водном растворе натурального полисахарида или желатина до получения микросфер заданного диаметра, охлаждение дисперсии до комнатной температуры, введение в дисперсию раствора полисахарида повышенной концентрации при перемешивании, введение полученной дисперсии по каплям заданного размера в осадительную ванну, содержащую водный раствор кальция дихлорида или других водорастворимых солей кальция, фильтрацию, промывку водой и сушку полученных микрокапсул при температуре не выше 50°С.

Задача, исходя из требований, — получить, во-первых, постоянный и воспроизводимый в условиях получения и применения размер и форму частиц препарата и, во-вторых, сплошную бездефектную оболочку — была решена путем формирования дисульфирама (ДС) в виде сферических частиц диаметром 1-50 мкм, стабилизированных наноразмерной первичной оболочкой из натуральных полимерных электролитов и покрытых вторичной полимерной оболочкой (микрокапсулой), способной к биодеградации, которая регулирует процесс постепенного длительного выделения лекарственного вещества в ткани организма, обеспечивая необходимый эффект пролонгации.

Попытка получить микросферические частицы ДС путем создания эмульсии в воде при температуре выше температуры его плавления (80°-85°С) с последующим охлаждением, не привела к ожидаемому результату. В процессе охлаждения сферические частицы слипались, деформировались и образовывали слой или комок кристаллического ДС.

Было предложено для защиты жидких расплавленных частиц ДС в эмульсии (в воде) от слияния и слипания образовать на их поверхности наноразмерные защитные оболочки. В качестве материала оболочки были успешно применены альгинат натрия, хитозан или желатин, являющиеся полимерными электролитами (ПЭ), несущими заряд. Для этой цели эмульгирование расплава ДС проводили в водных растворах альгината натрия, хитозана или желатина. Этот прием действительно позволил получать при охлаждении эмульсии твердые сферические частицы ДС, не способные к слипанию и рекристаллизации, т.е. стабильной формы, необходимой для дальнейшего использования.

Таким образом, в качестве основного действующего вещества микрокапсулированного препарата ДС пролонгированного действия предложены монолитные микросферы из ДС, покрытые наноразмерной оболочкой из альгината натрия хитозана или желатина, которая препятствует агломерации, слипанию и рекристаллизации сферических частиц.

О наличии оболочки, кроме наблюдаемой стабильности формы микросфер, свидетельствует изменение их дзета-потенциала (мВ).

— исходный ДС (-36,4)

— ДС в нанооболочке из альгината натрия (-43,4)

— ДС в нанооболочке из желатина (-7,6)

— ДС в нанооболочке из хитозана (+16,8).

В качестве материала оболочки микрокапсулы (микроконтейнера) для микросфер ДС в нанооболочке применили, например, альгинат натрия, способный к поперечному пространственному сшиванию ионами двухвалентных металлов, например, кальция. Это позволило заключить полученные микросферические частицы ДС, покрытые нанооболочкой, (от одной до нескольких десятков) в микрокапсулу (микроконтейнер) размером 20-200 мкм или 800-1000 мкм, в зависимости от выбранного способа их формирования.

Альгинат кальция не растворим в тканевой жидкости, но подвергается набуханию и постепенной биодеградации под воздействием биоактивной среды в организме, что сопровождается постепенным выделением ДС и его метаболитов в окружающие ткани.

Только совместное применение идеи сфероидизации дисперсных частиц ДС с покрытием их защитной нанооболочкой и дальнейшее их заключение в микрокапсулу, способную к набуханию и биодеградации, позволило создать препарат пролонгированного действия с дозированным выходом ДС в ткани организма и щадящего метода введения при практической невозможности самовольного удаления его из организма пациентом.

Размер микросфер из дисульфирама в диапазоне от 1,0 мкм до 50,0 мкм определяется тем, что более мелкие частицы не обеспечивают необходимого времени пролонгации действия, так как имеют очень развитую поверхность, что приводит к быстрому их распаду в организме. Более крупные частицы снижают седиментационную устойчивость препарата в составе гелеобразного носителя и приводят к сепарации и закупорке иглы шприца при инъекции. Кроме того, получение микросфер дисульфирама. в указанных пределах по размеру, хорошо реализуется в стандартных технологических условиях на имеющихся ультразвуковых диспергаторах (УЗД) или с применением механических скоростных перемешивающих устройств. Это важно для практической реализации настоящего изобретения.

Предпочтительным является вариант, когда вторая оболочка (микрокапсула) содержит пространственно сшитые ионами кальция полисахариды, имеющие в составе макромолекулы карбоксильные группы, например, альгинат кальция или пектин, отличающиеся способностью к биодеградации. Важно для практического использования изобретения, что все эти компоненты разрешены для применения в медицине.

Нижний предел 20% суммарного содержания первой и второй оболочек от массы микрокапсулы связан с тем, что меньшее количество материала оболочки становится недостаточным для получения эффекта пролонгации действия дисульфирама. Верхний предел — 50% определяется медицинским ограничением количества материала оболочки, подлежащей биодеградации при введении в организм требуемой дозы дисульфирама. Предлагаемый диапазон содержания оболочки позволяет регулировать дозу действующего препарата, кинетику его выделения в ткани и количество оболочки микрокапсулы, подлежащей биодеградации, в зависимости от вида живого организма и его веса. При этом каждая микрокапсула может содержать от одной до нескольких десятков (например, пятьдесят) микросфер дисульфирама.

Микрокапсула, согласно изобретению, формируется путем введения суспензии микросфер дисульфирама (покрытых первичной оболочкой) в растворе полимера оболочки микрокапсулы (например, альгината натрия) по каплям в осадительную ванну. При использовании для этой цели спрей-аппарата можно получать полидисперсный состав микрокапсул, например 20-200 мкм в диаметре. При использовании аппарата, снабженного фильерами определенного диаметра (например, 700 мкм), можно получать монодисперсный состав микрокапсул 800-1000 мм в диаметре. При этом микрокапсулы любого размера содержат от одной до нескольких десятков микросфер дисульфирама.

В заявленном способе весь технологический процесс проводится с применением водных растворов, экологически безвреден, пожаробезопасен.

На фигурах 1-3 представлены результаты экспериментальных исследований полученной лекарственной формы ДС.

Способ получения наномикрокапсулированного ДС состоит из следующих этапов.

Этап 1 — эмульгирование расплава ДС (80°-85°С) в водных растворах ПЭ может осуществляться любым известным способом: с помощью механической мешалки или на ультразвуковом диспергаторе, или на эмульгаторах роторного типа и др., что позволяет получать микросферы ДС различного диаметра. Так, в условиях УЗ-диспергирования получаются микросферы, например, с диаметром 1-10 мкм или 1-20 мкм. При механическом диспергировании — 1-50 мкм. Полученные микросферы в наноболочке можно промывать водой и высушивать или непосредственно применять для заключения их в микрокапсулы.

Этап 2 — формирование микрокапсул из альгината кальция, содержащих микросферы из ДС, покрытые защитной нанооболочкой. Процесс проводится следующим образом.

В водный раствор альгината натрия при перемешивании помещают сферические частицы ДС в защитной нанооболочке, полученные по этапу 1.

Полученную суспензию вводят по каплям в ванну, содержащую водный раствор кальция хлорида. Возможно введение некоторых добавок, улучшающих качество поверхности микрокапсул. При попадании в ванну альгинат натрия в составе капли пространственно сшивается двухвалентными ионами кальция, образуя прочную эластичную микрокапсулу, внутри которой заключены микросферы ДС, покрытые нанооболочкой. Далее микрокапсулы отфильтровывают, промывают водой и подвергают сушке стандартными методами. Полученные микрокапсулы являются основным компонентом препарата ДС пролонгированного действия.

Изменяя соотношение «микросферы ДС — альгинат кальция», можно регулировать толщину оболочки микрокапсулы. Изменяя размер капли, подаваемой в ванну для сшивания, можно изменять размер микрокапсулы. Эти параметры выбираются по результатам определения кинетики выделения ДС в окружающую среду (в живом организме) и медицинских требований. Для формирования исходных капель состава для получения микрокапсул могут применяться различные методы, например, подача раствора через фильеры под давлением, метод распыления через форсунки и др.

Ниже приведены примеры получения микросфер ДС в защитной нанооболочке и микрокапсул из полисахаридов, сшитых ионами кальция, в которые включены эти микросферы.

Применяемые реактивы:

Альгинат натрия для медицинского применения ФС 42-3383-97.

Пектин (Pectin classical AU-707), Herbstreith and Fox, Германия.

Хитозан кислоторастворимый, ТУ 15- 01482- 88 с ММ=360 кДа и ММ=35 кДа.

Желатин ГОСТ 23058-89

Поливинилпирролидон медицинский ФС42-1194-98

Кальция хлорид безводный ТУ 6-09-4711- 81.

Кислота уксусная х.ч. или ч.д.а.

Дисульфирам ФС 42-1294-98

Пример 1. Приготавливают 2,5% раствор альгината натрия в воде. В стаканчик для взвешивания объемом 25 мл отвешивают 16 г 2,5% раствора альгината натрия и 4 г ДС, все тщательно перемешивают и помещают на водяную баню при t=80-85°C для расплавления ДС. После образования капель расплава в стаканчик опускают излучатель УЗДН-2Т и производят ультразвуковое диспергирование расплава ДС в растворе альгината натрия при =22 кГц и t=80-85°C в течение 15-20 мин до образования однородной эмульсии белого цвета с размером капель 1-10 мкм. Затем стаканчик с эмульсией помещают в баню, заполненную водой со льдом, и охлаждают состав до комнатной температуры при энергичном перемешивании. При этом ДС переходит из расплавленного состояния в твердое в виде сферических частиц размером 1-10 мкм, покрытых наноразмерной оболочкой из альгината, образующих устойчивую суспензию.

Далее в стакан емкостью 150 мл отвешивают 17 г полученной суспензии ДС и добавляют 122,4 г 2,5% раствора альгината натрия. При этом соотношение ДС/альгинат натрия составляет 50/50% масс. Состав тщательно перемешивают на механической мешалке до получения однородной суспензии.

Полученную суспензию протирают через сито с размером ячейки 45 мкм и подают на установку для распыления. Распыление осуществляется через форсунку типа «трубка в трубке», при давлении воздуха 0,2 ати.

Суспензию распыляют в осадительную ванну. Состав осадительной ванны: в 1 л 1% уксусной кислоты растворяют при перемешивании 4 г хитозана (ММ 560 кДа) и 25 г кальция хлорида безводного.

После распыления в ванне образуются твердые эластичные микрокапсулы из альгината кальция, с ядром или ядрами в виде сферических частиц ДС. Для завершения реакции сшивания микрокапсулы выдерживают в осадительной ванне 1 час, отфильтровывают на воронке Бюхнера и промывают на воронке дистиллированной водой. Фильтровальный комок снимают с воронки и сушат на воздухе или в сушилке «кипящего» слоя при температуре 30-40°С. Высушенные микрокапсулы просеивают через сито 200 мкм, выход фракции <200 мкм составляет до 97%.

Пример 2. Отличается от примера 1 тем, что в стакан емкостью 150 мл отвешивают 17 г полученной суспензии ДС после УЗ-диспергирования и добавляют 44,5 г 2,5% раствора альгината натрия для получения соотношения ДС/альгинат натрия 70/30% масс. Выход микрокапсул <200 мкм составляет до 96%.

Пример 3. Отличается от примера 1 составом осадительной ванны. В 1 л 2% уксусной кислоты растворяют 15 г хитозана (ММ<35 кДа) и 25 г кальция хлорида безводного. Выход микрокапсул <200 мкм составляет 97%.

Пример 4. Отличается от примера 1 составом осадительной ванны: в 1 л дистиллированной воды растворяют 25 г кальция хлорида безводного. Выход микрокапсул <200 мкм составляет 94%.

Пример 5. Отличается от примера 1 составом осадительной ванны: в 1 л 1% уксусной кислоты растворяют 3 г хитозана (ММ 560 кДа), 5 г поливинилпирролидона и 25 г кальция хлорида безводного. Выход микрокапсул <200 мкм составляет 98%. Отмечается хорошая сыпучесть микокапсул.

Пример 6. Отличается от примера 1 тем, что вместо альгината натрия для образования нанооболочки на микросферах ДС в том же количестве используется хитозан. Микросферы аналогичны таковым с оболочкой из альгината натрия по примеру 1.

Пример 7. Отличается от примера 1 тем, что для образования нанооболочки на микросферах ДС используют желатин в том же количестве. Раствор желатина концентрацией 2,5% приготавливают с предварительным нагреванием до температуры 35°С и с последующим охлаждением до 25°С. Микросферы имеют диаметр 1-20 мкм.

Пример 8. Отличается от примера 1 тем, что вместо альгината натрия для получения микрокапсул (микроконтейнеров) используют пектин в том же количестве. Микрокапсулы аналогичны таковым с оболочкой из альгината по примеру 1. Выход микрокапсул<200 мкм составляет 94%.

Пример 9. Приготавливают 0,5% раствор альгината натрия в воде. Далее в стаканчик объемом 25 мл отвешивают 16 г 0,5% раствора альгината натрия и 4 г ДС. Состав тщательно перемешивают и помещают на водяную баню при температуре 80-85°С для расплавления ДС. После образования капель расплава в стаканчик опускают мешалку и производят механическое диспергирование расплава ДС в растворе альгината натрия при скорости вращения мешалки 2000 об/мин и t=80-85°С в течение 15-20 мин до образования однородной эмульсии белого цвета с размером капель 1-50 мкм. Затем стаканчик с эмульсией помещают в баню с захоложенной водой со льдом и охлаждают до комнатной температуры при энергичном перемешивании. При этом ДС переходит из расплавленного состояния в твердое в виде сферических частиц размером до 50 мкм, покрытых нанооболочкой из альгината.

Полученные микросферы ДС промывают дистиллированной водой и отфильтровывают на фильтре Шотта.

Далее приготавливают 2,5% раствор альгината натрия и 2,5% раствор кальция хлорида в воде. В стакан емкостью 50 мл помещают навеску 3,5 г микросфер ДС и добавляют 31,5 г 2,5% раствора альгината натрия. Соотношение ДС/альгинат натрия составляет 80/20% масс. Состав тщательно перемешивают на механической мешалке и добавляют по каплям 0,5 мл 2,5% раствора кальция хлорида. При этом происходит структурирование суспензии и она приобретает седиментационную стабильность, необходимую для последующего проведения процесса микрокапсулирования.

Навеску стабилизированной суспензии ДС в количестве 33 г помещют в аппарат для формирования капель, имеющий емкость с фильерами диаметром 700 мкм.

Капли суспензии подают в осадительную ванну под давлением 0,2 ати. Состав ванны, как в примере 1.

Образовавшиеся твердые эластичные микрокапсулы выдерживают в осадительной ванне 30 мин, отфильтровывают на воронке Бюхнера и промывают на воронке дистиллированной водой. Затем микрокапсулы снимают с воронки и сушат на воздухе или в сушилке «кипящего» слоя при температуре 30-40°С. Микрокапсулы просеиваются через сито с ячейкой 1000 мм. Выход микрокапсул заданного размера 800-1000 мкм составляет 99%.

Испытания полученной по заявленным изобретениям лекарственной формы дисульфирама пролонгированного действия проводились на лабораторных животных: белых крысах и кроликах.

Исходный порошок кристаллического ДС (контрольный опыт) и лекарственную форму ДС, полученную по заявленным изобретениям, вводили животным инъекционным способом подкожно, в виде суспензии в стандартном гелеобразном носителе (растворе гидроксиэтилкрахмала).

Предварительно было установлено, что по данным микроскопического исследования тканей и органов животных всех групп выраженных изменений, связанных с токсическим действием препарата, не определяется.

Кровь животных отбирали на анализ ДС в период от 1 до 30 (24) дней.

Анализ выполняли методом парофазного хроматографического анализа на газовом хроматографе фирмы SHIMADZU GC-2010.

Дозы препарата рассчитывались на чистый ДС.

Данные по определению концентрации ДС в крови крыс при введении в количестве 160 мг/кг исходного порошка ДС (контроль — 10 животных) и микрокапсулированного ДС, полученного в соответствии с примером 9 (группа из 10 животных), представлены на фиг.1.

Как видно из фиг.1, начиная с шестых суток наблюдается резкое уменьшение концентрации ДС в крови животных контрольной группы по сравнению с исходным и на 24 сутки ДС вообще не определяется. В то же время, при применении микрокапсулированного препарата на шестые сутки наблюдается высокая концентрация ДС, которая сохраняется и на 24 сутки на начальном уровне.

Данные по определению концентрации ДС в крови крыс при введении микрокапсулированного ДС, полученного в соответствии с примером 1, в количестве 160 мг/кг (10 животных) и 320 мг/кг (10 животных) представлены на фиг.2.

Как видно на фиг.2, доза 320 мг/кг (для данного размера микрокапсул) обеспечивает сохранение концентрации ДС до 30 суток, а доза 160 мг/кг — до 24 суток (контрольный опыт см. фиг.1).

На фиг.3 представлены данные по определению концентрации ДС в крови 3-х кроликов (демонстрационный опыт) при введении микрокапсулированного ДС, полученного в соответствии с примером 5, в дозе 31,2 мг/кг. Из фиг.3 следует, что содержание ДС в крови кроликов в течение 30 суток сохраняется на постоянном уровне (75-80% от исходного).

Использование заявленных изобретений обеспечивает длительный эффект пролонгации действия дисульфирама, стабильную кинетику выделения препарата в ткани, щадящую процедуру введения препарата и исключает возможность самостоятельного его удаления.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Лекарственная форма дисульфирама пролонгированного действия, отличающаяся тем, что она содержит, по меньшей мере, одну микросферу из дисульфирама, покрытую первой стабилизирующей наноразмерной оболочкой из натуральных полисахаридов или желатина, заключенную во вторую пространственно сшитую оболочку в виде микрокапсулы из натуральных полисахаридов.

2. Лекарственная форма дисульфирама по п.1, отличающаяся тем, что микросферы из дисульфирама имеют диаметр от 1 мкм до 50 мкм.

3. Лекарственная форма дисульфирама по п.1, отличающаяся тем, что вторая пространственно сшитая оболочка содержит до нескольких десятков микросфер дисульфирама, покрытых первой оболочкой.

4. Лекарственная форма дисульфирама по п.1, отличающаяся тем, что в качестве материала первой наноразмерной оболочки используют такие натуральные полисахариды как, например, альгинат натрия, хитозан.

5. Лекарственная форма дисульфирама по п.1, отличающаяся тем, что вторая оболочка содержит пространственно сшитые ионами кальция полисахариды, имеющие в составе макромолекулы карбоксильные группы, например альгинат кальция или пектин.

6. Лекарственная форма дисульфирама по п.1, отличающаяся тем, что суммарное содержание первой и второй оболочек составляет 20-50% от массы микрокапсулы.

7. Способ получения лекарственной формы дисульфирама пролонгированного действия, включающий эмульгирование расплава дисульфирама в водном растворе натурального полисахарида или желатина до получения микросфер заданного диаметра, охлаждение дисперсии до комнатной температуры, введение в дисперсию раствора полисахарида повышенной концентрации при перемешивании, введение полученной дисперсии по каплям заданного размера в осадительную ванну, содержащую водный раствор кальция дихлорида или других водорастворимых солей кальция, фильтрацию, промывку водой и сушку полученных микрокапсул при температуре не выше 50°С.

Дисульфирам, что это?

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *