Опыт длительного применения лефлуномида (препарат Арава) у больных активным ревматоидным артритом

Успехи в изучении основных звеньев патогенеза РА и понимание роли пролиферации активированных Т–лимфоцитов, вызывающих развитие реакции гиперчувствительности по Th1–механизму (синтез ФНО–a, IFNg, IL–2, IL–12) , выделяющих медиаторы, регулирующие функции В–клеток, макрофагов, фибробластов (синтез провоспалительных медиаторов), позволили определить ключевую роль этих клеток в развитии и прогрессировании ревматоидного синовита .
Лефлуномид (Арава) (производства фармацевтической компании Aventis, Германия) – препарат, созданный специально для лечения РА, ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу, необходимую для синтеза уридинмонофосфата. Снижение синтеза пиримидиновых нуклеотидов приводит к торможению пролиферации активированных Т–клеток в фазе G1 клеточного цикла . Изменяется Т–клеточный аутоиммунный ответ: подавляется синтез провоспалительных цитокинов, уменьшается синтез антител В–клетками . Под влиянием лефлуномида происходит угнетение фактора транскрипции NF–kb (фактор, необходимый для активации генов, кодирующих синтез провоспалительных медиаторов), угнетение ЦОГ–2 , синтеза молекул адгезии , повышение продукции цитокина TGFb , блокирующего пролиферацию Т– и В–лимфоцитов.
Лефлуномид является «пролекарством», в желудочно–кишечном тракте и плазме быстро превращается в активный метаболит – малононитриламид (А77 1726), имеющий, в отличие от лефлуномида, открытое боковое ароматическое кольцо (рис. 1). Именно действием активного метаболита А77 1726 опосредована терапевтическая активность лефлуномида. Под воздействием А77 1726 не уменьшается количество клеток. Лефлуномид не влияет на фагоцитоз человека и не снижает продукцию IL–4 или рецепторов IL–2 . Все вышеперечисленные свойства позволяют рассматривать лефлуномид в большей степени как иммуномодулятор, нежели как иммунодепрессант . Кроме того, лефлуномид способен угнетать синтез ЦОГ–2, влияя на баланс простагландинов в зоне воспаления .
Период полувыведения лефлуномида составляет от 14 до 18 дней. Выводится препарат через почки и желудочно–кишечный тракт в равных соотношениях . Побочные эффекты при лечении лефлуномидом наблюдаются у >5% пациентов и носят преимущественно легкий или умеренный характер . По современным данным, использование лефлуномида не сочетается с повышенным риском возникновения злокачественных новообразований . В сентябре 1998 г. лефлуномид был одобрен Министерством пищевой и лекарственной промышленности США для использования при РА; с этого времени в мире насчитывается более 200000 пациентов, принимающих препарат для лечения РА .
Препарат Арава (лефлуномид) относительно недавно стал использоваться для лечения РА в нашей стране. В предыдущих наших сообщениях мы представляли опыт лечения данным препаратом 50 больных активным РА в течение 18 месяцев. К настоящему времени накоплен опыт по лечению больных РА в течение 3–х и более лет, что мы хотели бы отразить в данной статье.
Арава была назначена 50 больным активным РА. Эта группа больных была представлена преимущественно женщинами (92% больных); 84% пациентов были серопозитивны по ревматоидному фактору (РФ); средний возраст больных составил 54,5±12,4 года; у 30% больных длительность РА к моменту назначения Аравы была менее 3–х лет, у 46% – 4–10 лет и у 24% – более 10 лет. У 70% больных регистрировалась III–IV рентгенологические стадии. За исключением 2 больных активность РА была II–III степени, а по критериям Европейской антиревматической лиги (EULAR) с использованием индекса активности болезни (Disease activity score – DAS) все больные были с умеренной и высокой активностью РА. Внесуставные проявления к началу терапии были у 35 больных (70%) и были представлены: общеконституциональными проявлениями (лихорадка, лимфоаденопатия, анемия, снижение массы тела) у 56%, ревматоидными узелками у 14%, проявлениями васкулита и полинейропатии у 44% больных, в 1 случае имел место синдром Шегрена, в 1 – был выявлен перикардит и в 1 – миокардит.
33 больных этой группы (66%) были в возрасте старше 50 лет. Их средний возраст составил 61,03±8,17 года (М±d), при этом 15 больных (46%) были в возрасте до 60 лет, 11 пациентов (33%) – до 70 лет и 7 – (21%) – старше 70 лет. Серопозитивными по ревматоидному фактору (РФ) были 88% пожилых больных, активность заболевания по DAS у 75% из них соответствовала высокой степени, внесуставные проявления выявлялись к началу терапии Аравой у 64%. Среди пожилых больных сопутствующая патология органов пищеварения наблюдалась у 14 пациентов: анамнез язвенной болезни желудка или 12–перстной кишки соответственно у 3–х и 4–х больных; эрозивного гастрита у 2–х пациентов; у 6 больных выявлялись клинические и УЗИ признаки желчно–каменной болезни и хронического холецистита. Патология мочеполовой сферы была представлена преимущественно мочекаменной болезнью (10 больных). В 5 случаях выявлялись заболевания женских половых органов: миома матки, эндометриоз – у 4 и 1 пациентки соответственно. У 2 пациентов имелся хронический простой бронхит вне обострения, у 1 – бронхоэктатическая болезнь, в анамнезе у 1–й пациентки был инфильтративный туберкулез. У 13 больных имела место артериальная гипертензия.
Препарат назначался по стандартной схеме: первые 3 дня по 100 мг/сут., далее по 20 мг/сут. Доза временно уменьшалась у некоторых больных до 10 мг/сут. при появлении реакций непереносимости. Эффективность Аравы оценивалась по влиянию на показатели активности и прогрессирования РА. Оценивалась выраженность суставного синдрома (количество болезненных и воспаленных суставов, интенсивность боли и общее состояние здоровья по визуальной аналоговой шкале, индекс Ritchie), продолжительность утренней скованности, функциональное состояние больных (тест Lee, опросник состояния здоровья – HAQ), рентгенологическое прогрессирование оценивалось по модифицированному нами методу Шарпа с подсчетом количества эрозий в кистях и стопах и степени сужения суставной щели; для оценки темпа прогрессирования деструкции и сужения суставных щелей использовали коэффициент прогрессирования (Кпр.). Наличие и динамику внесуставных проявлений оценивали клинически и с использованием рентгенологических и ультразвуковых методов. Лабораторно оценивали СОЭ, СРБ, а также биохимические, клинические показатели крови и анализы мочи.
Появление эффекта Аравы отмечается через 4–5 недель от начала терапии у большинства больных. Общий эффект терапии по критериям ACR за 36 месяцев непрерывного лечения Аравой представлен в таблице 1. Видно, что через 1 месяц лечения уменьшение параметров активности на 20–70% отмечается у 24% больных, а через 4 месяца – уже у 72% больных. Причем у половины больных к 4–м месяцам терапии эффективность достигает 50–70% улучшения (хороший и очень хороший эффекты лечения). Через 12 месяцев лечения эффективность Аравы отмечается более чем у 90% больных и сохраняется на том же уровне при продолжении лечения в более длительные сроки. Концентрация СРБ (табл. 2) через месяц терапии снижается практически в 2 раза – с 2,83 мг% до 1,46 мг% (p Оценивая динамику индекса активности болезни (DAS) в различной его модификации – DAS3, DAS4, DAS28 (рис. 2), можно увидеть, что Арава через 6, 12, 18, 24 и 36 месяцев достоверно снижала активность заболевания, причем выраженность уменьшения DAS соответствовала хорошему эффекту терапии (критерии EULAR). Так что через 6 месяцев лечения Аравой клинико–лабораторная ремиссия по критериям EULAR была достигнута у 13% (DAS28) – 30% (DAS4) больных, через 12 месяцев лечения – более, чем у 1/4 больных а через 1,5 года – более чем у 50% больных (табл. 3), что совпадает с эффективностью Аравы по критериям ACR (табл. 1).
Следует отметить, что у большинства больных эффективность Аравы сохраняется на уровне 70% уменьшения количества болезненных и воспаленных суставов, уровня СОЭ и СРБ и при лечении в течение 3–х лет. При сравнении быстроты развития и выраженности эффекта Аравы в группе лиц старше 50 лет со всей нашей группой, лечившейся Аравой (50 больных) (табл. 4) принципиальных различий в эффективности терапии в двух группах не получено, хотя за первый месяц терапии эффект все же несколько меньше выражен у пожилых людей. Тем не менее через 4 недели лечения число воспаленных суставов (ВС) уменьшилось на =20%, а положительная динамика остальных параметров суставного синдрома приближалась к умеренному эффекту по критериям ACR. У пожилых больных в меньшей степени уменьшается болевой синдром (индекс Ричи – степень болезненности суставов при пальпации и уровень боли по 100–мм визуальной аналоговой шкале – ВАШ) (табл. 5). Динамика индексов активности DAS4 и DAS28 в группе пожилых больных представлена в таблице 6 и также отражает сходную эффективность Аравы у больных различного возраста.
Нами уже сообщалось, что Арава замедляет рентгенологическое прогрессирование, причем резкое уменьшение появления новых эрозий в суставах кистей и стоп отмечалось уже через 6 месяцев от начала терапии, тогда как при применении других БПВП отчетливое замедление прогрессирования деструкции отмечается к 12 месяцам непрерывной терапии . Описан нами и случай репарации костной эрозии у больного с длительным активным РА через 18 месяцев лечения Аравой на фоне развившейся ремиссии (рис. 3) . При пролонгации лечения Аравой в сроки до 36 месяцев у 3–х больных отмечалось минимальное увеличение числа костных эрозий (1–2 за 12 месяцев), а в остальных случаях новые эрозии в мелких суставах не возникали (рис. 4)
Следует отметить хорошую переносимость Аравы как в ранние, так и в поздние сроки ее применения. Большинство нежелательный реакций развиваются в первые месяцы лечения. И в группе больных пожилого возраста применение лефлуномида показало удовлетворительную переносимость препарата, хотя и несколько хуже, чем в группе больных менее 50 лет (табл. 7). Развитие различных нетяжелых побочных реакций, которые не всегда были связаны с приемом Аравы, отмечалось у 89% больных (29 больных). Именно у пожилых больных (табл. 7) чаще развивались характерные для Аравы симптомы непереносимости. Наиболее частыми и определенно связанными с проводимой терапией являлись аллергические проявления кожной локализации (зуд, реже с сыпью) у 67% больных, а также нарушения функции ЖКТ (диарея, метеоризм, тошнота) у 16 больных (48%). Именно у пожилых больных мы были вынуждены отменить Араву в 6 случаях из–за стойкого кожного зуда и в 1 случае из–за рецидивирующей диареи средней интенсивности, несмотря на временные перерывы в лечении, уменьшение дозы до 10 мг/сут. и назначение лечения симптомов непереносимости. У лиц младше 50 лет эти нежелательные симптомы были менее стойкими и постепенно проходили без окончательной отмены Аравы. У половины больных, которым Аравы была отменена из–за зуда, в анамнезе были аллергические реакции на другие базисные препараты, что должно служить ориентиром для врача для более внимательного отношения к таким больным. У 4 пожилых больных отмечалось увеличение концентрации сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы, g–глутамилтранспептидазы более чем в 1,5 раза, однако ни в одном случае это не послужило причиной прекращения лечения и проходило самостоятельно. Повышенное выпадение волос чаще отмечалось у лиц молодого возраста, но было и у 5 больных старше 50 лет. При уменьшении дозы или перерыве в лечении до 3–4 недель выпадение волос прекращалось и при возобновлении лечения более не рецидивировало.
Связанный с приемом препарата гриппоподобный синдром (flu–синдром), проявляющийся периодами недомогания, ознобом, субфебрилитетом, миалгиями и усилением болей в суставах, развивался только у пожилых больных (в 3–х случаях) и проходил после кратковременного перерыва в лечении.
За 36 месяцев лечения Аравой зарегистрировано 37 случаев ОРВИ у 11 больных, не носившей затяжного характера и не отличавшейся от респираторных заболеваний в анамнезе. У 3 больных отмечались признаки острой пневмонии; у 1 больной дважды обострялся хронический пиелонефрит. Во всех случаях появления симптомов инфекции лечение Аравой прерывалось, проводилась антибактериальная терапия. После купирования инфекционного заболевания прием лефлуномида возобновлялся. Частота инфекционных заболеваний на фоне Аравы не зависела от возраста больных.
Развитие инфекционных заболеваний, транзиторное повышение уровня ферментов печени, кратковременное нестабильное течение АГ свидетельствуют лишь о возможной или неоцененной их связи с приемом препарата (с учетом длительного приема НПВП, наличия сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии). Не отмечалось тяжелого течения инфекционных заболеваний, выраженного нарушения функции печени, стойкого повышения АД, резистентного к гипотензивной терапии. За период наблюдения не было зафиксировано ни одного случая развития серьезных побочных проявлений.
В литературе описывается, что на фоне Аравы примерно у 7–8% больных появляется артериальная гипертензия или утяжеляется ее течение , однако в нашей группе больных вне зависимости от возраста этот феномен не отмечался, хотя 13 больных, получавших Араву, страдали артериальной гипертензией и получали антигипертензинвую терапию. Описано при применении Аравы в пожилом возрасте развитие нейропатии: чаще – сенсорная нейропатия и реже – сенсо–моторная нейропатия . Возраст больных колебался от 57 до 78 лет, средняя длительность лечения к моменту первых проявлений нейропатии – 7,5 мес. (от 3 недель до 29 месяцев). Всем больным проводилась сопутствующая терапия различными препаратами, в том числе противодиабетические средства (4), статины (2), альмитрин (1). После отмены лефлуномида у половины пациентов симптомы нейропатии уменьшились, у остальных сохранялись без нарастания. К сожалению, из данных сообщений трудно понять связь данной патологии с приемом Аравы или с проявлением сопутствующих заболеваний (диабет, атеросклероз).
Таким образом, Арава является эффективным базисным средством лечения больных РА. Частота развития эффекта и частота развития симптомов непереносимости практически не зависит от возраста больных, хотя препарат в нашей группе больных чаще пришлось отменять из–за непереносимости у пациентов старше 50 лет.
Литература
1. Балабанова Р.М. «Ревматоидный артрит» в Руководстве по ревматологии М., 1997
2. Насонов Е.Л. “Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарт лечения”. Русский медицинский журнал, т 9,№ 7–8, 2001, 265–270.
3. Чичасова Н.В. «Лечение различных вариантов течения ревматоидного артрита» Московский мед. журнал, 1997, №1, 21–26
4. Berner B, Akca D, Jung T, et al. Analysis of Th1 and Th2 cytokines expressing CD4+ and CD8+ T cells in rheumatoid arthritis by fiow cytometry. J Rheumatol 2000;27:1128.
5. C.M. Weyand. New insights into the pathogenesis of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2000;39:3–8.
6. Breedveld FC. New insights in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1998;53:3–7.
7. Chervinski HM, Coln Rg, Cheung P, Webster DJ, Xu Y–Z, Caulfield JP, et al. The immunosuppressant Leflunomide inhibits lymphocyte proliferation by inhibiting pyrimidine biosynthesis. J Pharmacol Exp Ther 1995;275:1043–9.
8. Siemasko KF, Chong ASF, Williams JW, Bremer EG, Finnegan A. Ragulation of B cell function by the immunosuppressive agent leflunomide. Transplantation 1996;61:635–42.
9. Manna SK, Aggarwal BB. Immunosuppressive leflunomide metabolite (A77 1726) blocks TNF–dependent nuclear factor–kb activation and gene expression. J Immunol., 1999,162,2095–2102.
10. Hamilton L., Voinovic I., Bakhle Y., et al. The anti–inflammatory drug leflunomide inhibits in vitro and in vivo the activity of COX–2 more potently than the induction of COX–1 or iNOS. Br.J.Rheumatol., 1997,120,49
11. Kraan M.C., Reece R.G., Barg F.C., et al. Expression of ICAM–1 and MMP–12 in rheumatoid synovial tissue after treatment with leflunomide or methotrexate. 63 Ann.Scient. Meet. Amer.Coll.Rheumatol., 1999,Boston.
12. Cao W, Kao P, Aoki Y., et al. A novel mechanism of action of the immunomodulatory drug, leflunomide: augmentation of the immunosuppressive cytokine, TGF–bl, and suppression of the immunostimulatory cytokine, IL–2. Transplaht. Proc., 1996,28,3079–3080.
13. Zelinski T, Muller HJ, Scheyerbach R, et al. differential effects of leflunomide on leucocytes: inhibition of rat in vivo adhesion and human in vitro oxidative burst without affecting surface marker modulation. Agents Actions 1994 Aug; 41 Spec. Iss.:276–8.
14. Lang R, Wagner H, Heeg K. Differential effects of the immunosuppressive agents cyclosporine and leflunomide in vivo: Leflunomide blocks clonal T cell expansion yet allows production of lymphokines and manifestation of T–cell–mediated shock. Transplantation 1995 Feb 15;59:382–9.
15. Prakash A, Jarvis B. Leflunomide: a review of its Use in Active rheumatoid Arthritis. Drugs 1999;58:1137–64.
16. Hamilton L., Voinovic I., Bakhle Y., et al. The anti–inflammatory drug leflunomide ingibits in vitro and in vivo the activity of COX–2 more potently than the induction of COX–1 or iNOS. Br.J.Rheumatol., 1997,120,49
17. Amitabh Prakash and Blair Jarvis. Leflunomide – a review of its use in active RA. Drugs 1999; 58:1137–1164.
18. Д.В.Решетняк, Е.Л.Насонов. Новые направления лечения РА: механизмы действия и клиническая эффективность лефлуномида. Научно–практическая ревматология, 616.72–002.77–08.
19. Cohen S, Weaver A, Schiff M, Strand V. Two–year treatment of active RA with leflunomide compared with placebo or methtrexate. Arthritis rheum. 1999; 42: Abstract.
20. Sciff MN, Strand V, Oed C, Loew–Fridirrich I. Leflunomide: efficacy and safety in clinical trials for the treatment of RA. Drugs today. 2000;36:383–394.
21. American College of rheumatology, Erik Matteson, John J.Cush. Reports of leflunimide hepatotoxicity in patients with RA. 2001.
22. Н.В. Чичасова, К.А. Чижова, Е.В. Иголкина и соавт. «Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артрита – Арава (лефлуномид): опыт многомесячного применения». РМЖ, 2004, том 12, №2, стр. 124–128.
23. Крель А.А., Болотин Е.В., Каневская М.З., Ращупкина З.П., Чичасова Н.В. Объективизация проявлений РА, характеризующих его эволюцию. I. Метод количественной оценки выраженности ревматоидного артрита и темпов его прогрессирования в суставах кистей и стоп. Вопр. ревматизма 1981;3:11–15.
24. Felson DT., Anderson J., Boers M. et. al. ”The American College of Rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis” Arthr. Rheum., 1995, V.38: 727–735
25. Van Leeuwen MA, van Rijswijk MH, Sluter WJ et al. Individual relationship between progression of radiological damadge and the acute phase response in early RA. J Rheumatol 1997;24:20–7.
26. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Баранов А.А. и соавт. Клиническое значение С–реактивного белка при РА (обзор литературы и собственные данные). Клин.Мед.1997;6:34–36.
27. Van der Heijde D.M.F.M, van`t Hof M.A, van Riel P.L.C.M, van Leeuwen M.A, van Rijswijk M.H, van de Putte L.B.A. Validity of single variables and composite indices for measuring disease activity in RA. Ann Rheum Dis 1992;51:177–181.
28. Smolen J.S, Breedveld F.C, Eberl G, Jones I, Leeming M, Wylie G.L, Kirkpatrick J. Validity and reliability of the twenty–eight–joint count for the assessment of RA activity. Arthritis Rheum 1995;38:38–43.
29. Prevoo M.L.L, van`t Hof M.A, Kuper H.H, van Leeuwen M.A, van de Putte L.B.A, van Riel P.L.C.M. Modified disease activity scores that include twenty–eigth–joint counts. Arthritis Rheum 1995;38:44–48.
30. Van Gestel AM, Prevoo MLL, van’t Hof MA, van Rijswijk MN, van de Putte LB, van Riel PLCM. Development and validation of the European League Against Rheumatism response criteria for RA . Arthritis Rheum. 1996; 39:34–40.
31. Заживление эрозий на Араве
32. АГ на Араве
33. Carulli M.T. “Peripheral neuropathy: an unwanted effect of leflunomide?” Rheumatology? 2002? 41: 952–953
34. K. Martin., F. Bentaberry, C. Dumoulin et.al. “Neuropathy associated with leflunomide: a case series” Ann. Rheum. Dis., 2005, 64: 649–650

ОРАВА

Смотреть что такое «ОРАВА» в других словарях:

  • орава — См. толпа… Словарь русских синонимов и сходных по смыслу выражений. под. ред. Н. Абрамова, М.: Русские словари, 1999. орава много, толпа; орда, шобла, сборище, свора, ватага, сброд, гурьба, скопление Словарь русских синонимов … Словарь синонимов

  • ОРАВА — (или арава), оравы, жен. (разг.). Беспорядочное скопление людей, толпа. Ходить оравой. Целая орава ребятишек. Толковый словарь Ушакова. Д.Н. Ушаков. 1935 1940 … Толковый словарь Ушакова

  • ОРАВА — ОРАВА, ы, жен. (прост.). Беспорядочное и шумное скопление людей. Явилась целая о. ребят. Толковый словарь Ожегова. С.И. Ожегов, Н.Ю. Шведова. 1949 1992 … Толковый словарь Ожегова

  • Орава — У этого термина существуют и другие значения, см. Орава (значения). Герб Оравы … Википедия

  • орава — Искон. Считается суф. производным от ор(а) «крик» (ср. держава от дьржа, см.). В таком случае исходно орава «кричащая толпа» … Этимологический словарь русского языка

  • орава — Объясняют как ступень чередования с реветь; см. Потебня у Горяева (ЭС 240); Мi. ЕW 225. Образование аналогично держава. Оговорки см. у Преобр. (I, 654 и сл.) •• … Этимологический словарь русского языка Макса Фасмера

  • Орава — ж. разг. сниж. 1. Многочисленное и беспорядочное скопление людей. 2. перен. Многочисленная, многодетная семья. Толковый словарь Ефремовой. Т. Ф. Ефремова. 2000 … Современный толковый словарь русского языка Ефремовой

  • орава — орава, оравы, оравы, орав, ораве, оравам, ораву, оравы, оравой, оравою, оравами, ораве, оравах (Источник: «Полная акцентуированная парадигма по А. А. Зализняку») … Формы слов

  • орава — Общепринятой этимологии не имеет, возможно, восходит к общеславянскому ога – крик … Этимологический словарь русского языка Крылова

  • орава — ор ава, ы … Русский орфографический словарь

Арава®
(Arava®)
инструкция по применению

Препарат Арава® можно назначать только после тщательного медицинского обследования.

Перед началом лечения препаратом Арава® необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическим действием.

Активный метаболит лефлуномида А771726 характеризуется длительным T1/2 (от 1 до 4 недель), поэтому даже при прекращении лечения лефлуномидом могут возникнуть или сохраняться серьезные нежелательные эффекты (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или тяжелые иммунологические/аллергические реакции). Если развивается серьезная побочная реакция, или если потребуется быстрое выведение из организма А771726 по какой-либо другой причине, следует назначить колестирамин или активированный уголь, как описано в разделе «Беременность и лактация», и при клинической необходимости продолжить или повторить прием одного из них.

При подозрении на тяжелые иммунологические/аллергические реакции типа синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла для достижения быстрого и эффективного очищения организма от этого метаболита может потребоваться более длительное применение колестирамина или активированного угля.

Вследствие длительного T1/2 активного метаболита лефлуномида А771726 при переходе к приему другого базисного препарата (например, метотрексата) после лечения лефлуномидом необходимо проводить процедуру «отмывания».

Реакции cо стороны печени

Поскольку активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам, метаболизируется в печени и выводится с желчью, а также может оказывать гепатотоксическое действие применение лефлуномида у пациентов с нарушением функции печени противопоказано. У пациентов с заболеваниями печени применение лефлуномида не рекомендуется.

Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях со смертельным исходом, при лечении лефлуномидом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых 6 мес терапии. Хотя не установлена причинная взаимосвязь этих нежелательных явлений с лефлуномидом, и в большинстве случаев имелось несколько дополнительных подозрительных факторов, точное выполнение рекомендаций по контролю лечения считается обязательным.

Необходимо определять активность АЛТ в крови до начала терапии препаратом Арава®, затем, по крайней мере, 1-2 раза в месяц в течение первых 6 мес лечения и впоследствии через каждые 6-8 недель.

Рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения активности АЛТ

При подтвержденном 2-3-кратном превышении ВГН активности АЛТ снижение дозы с 20 мг до 10 мг сут может позволить продолжить прием лефлуномида при условии тщательного контроля этого показателя.

Если при этом повышение активности АЛТ в 2-3 раза выше ВГН сохраняется или если имеется неподтвержденный подъем активности АЛТ, превышающий ВГН более чем в 3 раза, прием лефлуномида следует прекратить. Для более быстрого снижения концентрации А771726 следует назначить колестирамин или активированный уголь по схеме «отмывания» (как описано в разделе «Беременность и лактация»).

На фоне применения препарата Арава® пациентам рекомендуется воздержаться от употребления алкоголя из-за возможного дополнительного гепатотоксического действия.

Реакции со стороны системы кроветворения

У пациентов с ранее имевшимися анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушениями функции костного мозга или с риском подавления функции костного мозга возрастает риск возникновения гематологических нарушений.

Полный клинический анализ крови (включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов) следует проводить до начала терапии лефлуномидом, а также 1-2 раза в месяц в течение первых 6 мес лечения и затем каждые 6-8 недель.

Частый контроль гематологических показателей (общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и количество тромбоцитов) должен проводиться в следующих случаях:

  • у пациентов с недавно или одновременно принимающих иммуносупрессивные или гематотоксичные препараты, а также при приеме этих препаратов после окончания лечения лефлуномидом без периода «отмывания»;
  • у пациентов с наличием в анамнезе соответствующих отклонений со стороны крови;
  • у пациентов с соответствующими изменениями в анализах крови до начала лечения, не связанными с воспалительными заболеваниями суставов.

В случае развития серьезных гематологических реакций, включая панцитопению, необходимо прекратить прием препарата Арава® и любого другого сопутствующего препарата, подавляющего костномозговое кроветворение, и начать процедуру «отмывания».

Несмотря на отсутствие клинических данных, из-за потенциальной возможности иммуносупрессии, прием лефлуномида не рекомендован пациентам, имеющим следующие заболевания:

  • тяжелый иммунодефицит (например, СПИД);
  • выраженное нарушение функции костного мозга;
  • тяжелые инфекции.

Совместное применение с другими видами лечения

В настоящее время еще нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохином и гидроксихлорохином), вводимыми в/м или назначаемыми перорально препаратами золота, D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с назначением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например, гепато- или гематотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) не желательны.

Переход на другие виды лечения

Поскольку лефлуномид долго сохраняется в организме, переход на применение другого препарата базисной терапии (например, метотрексата) без соответствующего проведения процедуры «отмывания» может увеличить возможность возникновения дополнительного риска даже спустя длительное время после перехода (например, кинетическое взаимодействие, органотоксичность).

Аналогичным образом недавнее лечение гепато- или гематотоксичными препаратами (например, метотрексатом) может привести к увеличению числа побочных явлений, поэтому, начиная лечение лефлуномидом, необходимо тщательно рассмотреть все положительные и отрицательные аспекты, связанные с приемом данного препарата.

Дерматологические реакции

При развитии язвенного стоматита препарат следует отменить.

Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших лефлуномид. В случае возникновения кожных реакций и/или реакций со стороны слизистых оболочек следует отменить прием препарата Арава® и немедленно начать процедуру «отмывания». Необходимо достичь полного выведения препарата из организма. В подобных случаях повторное назначение препарата противопоказано.

Инфекционные осложнения

Известно, что препараты, подобные лефлуномиду и обладающие иммуносупрессивными свойствами делают больных более чувствительными к различного рода инфекциям (включая оппортунистические грибковые инфекции). Возникшие инфекционные заболевания протекают, как правило, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При развитии тяжелого инфекционного процесса может потребоваться отмена препарата и проведение процедуры «отмывания».

Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулеза.

Реакции со стороны дыхательной системы

При терапии лефлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Риск возникновения возрастает у пациентов с наличием в анамнезе интерстициальных заболеваний легких. Интерстициальные заболевания легких являются заболеваниями с потенциальным летальным исходом, который может случиться остро у получающих лечение больных. Такие симптомы как кашель и диспноэ могут служить причиной прекращения терапии.

Периферическая невропатия

Были сообщения о случаях периферической невропатии у пациентов, получавших лечение препаратом Арава®, которая у большинства пациентов после прекращения приема препарата разрешалась, но у некоторых пациентов симптомы сохранялись.

Возраст старше 60 лет, сопутствующий прием нейротоксичных препаратов и сахарный диабет могут повышать риск периферической невропатии. При развитии периферической невропатии у пациента, получающего препарат Арава®, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения этим препаратом и проведении процедуры выведения препарата, описанной в разделе «Беременность и лактация».

Артериальное давление

Перед началом терапии и периодически во время лечения следует контролировать АД, т.к. во время лечения лефлуномидом возможно его повышение.

Взаимодействие

Необходима осторожность при назначении препаратов, метаболизирующихся под при участии изофермента CYP2C9 (фенитоин, варфарин, толбутамид), за исключением НПВС.

Рекомендации для мужчин

Отсутствуют данные о риске возникновения фетотоксичности (связанной с токсическим влиянием препарата на сперматозоиды отца), если лефлуномид принимают мужчины. Экспериментальные исследования на животных в этом направлении не были проведены. Для максимального уменьшения возможного риска мужчинам при планировании появления ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и пройти процедуру «отмывания», описанную в разделе «Беременность и лактация».

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Отсутствует соответствующая информация. Однако при возникновении побочных реакций со стороны нервной системы, например, головокружения, пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности.

Арава

Арава: инструкция по применению и отзывы

  1. 1. Форма выпуска и состав
  2. 2. Фармакологические свойства
  3. 3. Показания к применению
  4. 4. Противопоказания
  5. 5. Способ применения и дозировка
  6. 6. Побочные действия
  7. 7. Передозировка
  8. 8. Особые указания
  9. 9. Применение при беременности и лактации
  1. 10. При нарушениях функции почек
  2. 11. Применение в пожилом возрасте
  3. 12. Лекарственное взаимодействие
  4. 13. Аналоги
  5. 14. Сроки и условия хранения
  6. 15. Условия отпуска из аптек
  7. 16. Отзывы
  8. 17. Цена в аптеках

Латинское название: Arava

Код ATX: L04AA13

Действующее вещество: лефлуномид (leflunomide)

Производитель: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH (Германия)

Актуализация описания и фото: 14.08.2019

Цены в аптеках: от 1239 руб.

Арава – препарат, принадлежащий к классу базисных противоревматических средств, обладающий иммуносупрессивным, иммуномодулирующим, антипролиферативным и противовоспалительным свойством.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Аравы – таблетки, покрытые пленочной оболочкой:

  • 10 мг: круглые, почти белого или белого цвета, на одной стороне маркировка ZBN (по 30 шт. в полиэтиленовых флаконах, 1 флакон в пачке картонной);
  • 20 мг: треугольные, с двух сторон выпуклые, от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета, на одной стороне маркировка ZBO (по 30 шт. в полиэтиленовых флаконах, 1 флакон в пачке картонной);
  • 100 мг: круглые, почти белого или белого цвета, на одной стороне маркировка ZBP (по 3 шт. в блистерах, 1 блистер в пачке картонной).

Активное вещество – лефлуномид, в 1 таблетке – 10, 20 или 100 мг.

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, магния стеарат, кросповидон, лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный, повидон К 25 (поливидон К 25), тальк (только в таблетках 100 мг).

Состав оболочки: тальк, макрогол 8000, гипромеллоза (метилгидроксипропилцеллюлоза 5 mPa.s), титана диоксид (Е 171). В таблетках 20 мг также содержится краситель железа оксид желтый (Е 172).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Арава относится к категории базисных противоревматических лекарственных средств. Активный метаболит лефлуномида А771726 является ингибитором фермента дегидрооротатдегидрогеназы и характеризуется антипролиферативной активностью. А771726 в условиях in vitro подавляет пролиферацию, обусловленную митогенами, и выработку ДНК Т-лимфоцитов. Проявления антипролиферативной активности А771726 осуществляются, вероятно, на уровне биосинтеза пиримидина. Это подтверждает тот факт, что внесение в клеточную культуру уридина устраняет ингибирующий эффект метаболита А771726.

Применение радиоизотопных лигандов доказало наличие селективного связывания А771726 с ферментом дегидрооротатдегидрогеназой, что объясняет его способность к торможению данного фермента и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1, являющуюся одной из ключевых стадий развития ревматоидного артрита. При этом А771726 снижает экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (СВ-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Лечебный эффект лефлуномида был показан на нескольких экспериментальных моделях различных аутоиммунных заболеваний, в число которых входил и ревматоидный артрит.

Лефлуномид уменьшает выраженность симптомов и тормозит прогрессирование поражения суставов, проявляющегося при активной форме псориатического артрита и ревматоидного артрита.

Терапевтический эффект обычно наблюдается через 4–6 недель и может в дальнейшем усиливаться в течение 4–6 месяцев.

Фармакокинетика

Лефлуномид быстро переходит в метаболит А771726, обладающий фармакологической активностью, посредством первичного метаболизма в печени и стенках кишечника. В кале, моче или плазме определяются только следовые концентрации лефлуномида в неизмененном виде. В результате лабораторных исследований выявлено, что А771726 является единственным метаболитом, который отвечает за основные свойства Аравы in vivo.

При пероральном приеме таблеток Арава степень абсорбции лефлуномида составляет 82‒95%. Максимальный уровень А771726 в плазме крови определяется в интервале от 1 до 24 часов после однократного приема препарата. Допускается прием лефлуномида вместе с пищей. Поскольку А771726 имеет очень длительный период полувыведения (примерно 2 недели), в исследованиях использовалась нагрузочная доза 100 мг в сутки, которую пациент получал в течение трех дней. Это обеспечивает быстрое достижение равновесного состояния плазменной концентрации данного метаболита. Без нагрузочной дозы достижение равновесной концентрации препарата стало бы возможным только после двухмесячного курса лечения Аравой. В исследованиях, где практиковалось многократное применение лекарственного средства, фармакокинетические показатели А771726 оказывались дозозависимыми в диапазоне доз 5‒25 мг. Результаты экспериментов показали, что клинический эффект в значительной степени определяется суточной дозой лефлуномида и концентрацией А771726. При дозе 20 мг в день средние концентрации метаболита в плазме крови при равновесном состоянии составляли 35 мкг/мл.

А771726 быстро связывается с альбуминами – белками плазмы крови. На долю несвязанной фракции метаболита приходится всего около 0,62%. Связывание А771726 отличается большой вариабельностью и немного снижается у пациентов с хронической почечной недостаточностью либо ревматоидным артритом.

Лефлуномид метаболизируется до одного основного (А771726) и некоторых второстепенных метаболитов, в том числе 4-трифлюорометилаланина. Процесс биотрансформации лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм непосредственно А771726 осуществляются под контролем нескольких ферментов и протекают в микросомальных и других клеточных фракциях. В результате исследования взаимодействия с рифампицином (неселективным индуктором цитохрома Р450) и циметидином (неселективным ингибитором цитохрома Р450) было обнаружено, что in vivo CYP-энзимы участвуют в метаболизме активного компонента Аравы лишь в незначительной степени. Скорость экскреции А771726 из организма невысока, а клиренс при этом составляет 31 мл/ч. Лефлуномид выводится через кишечник (предположительно, вследствие билиарной экскреции) и через почки. Период полувыведения равен примерно 2 неделям.

Фармакокинетика А771726 у больных, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе, идентична таковой у здоровых добровольцев. У таких пациентов основной метаболит лефлуномида выводится немного быстрее, что объясняется не экстракцией соединения в диализат, а вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 возрастает примерно в 2 раза, конечный период полувыведения не отличается от данного показателя у здоровых лиц по причине одновременного увеличения объема распределения.

Сведения о фармакокинетике Аравы у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствуют. Фармакокинетические параметры у пациентов младше 18 лет не исследовались. У пациентов преклонного возраста (65 лет и старше) фармакокинетика Аравы примерно соответствует средней возрастной группе.

Показания к применению

  • активная форма ревматоидного артрита (в качестве базисного средства, уменьшающего симптомы заболевания и задерживающего развитие структурных повреждений суставов);
  • активная форма псориатического артрита.

Противопоказания

Абсолютные:

  • тяжелые иммунодефицитные состояния (например, синдром приобретенного иммунодефицита – СПИД);
  • нарушения функции печени;
  • тяжелые, неконтролируемые инфекции;
  • серьезные нарушения костномозгового кроветворения или тяжелая лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, не связанные с псориатическим или ревматоидным артритом;
  • выраженная гипопротеинемия (например, при нефротическом синдроме);
  • умеренная и тяжелая почечная недостаточность;
  • глюкозо-галактозная мальабсорбция, дефицит лактазы или непереносимость галактозы;
  • беременность и планирование беременности (при планировании беременности прием Аравы противопоказан как женщинам, так и мужчинам);
  • возраст до 18 лет;
  • период лактации;
  • сочетанное применение с терифлуномидом;
  • повышенная чувствительность к компонентам Аравы или терифлуномиду (родственному соединению лефлуномида).

Относительные (требуется особая осторожность):

  • возраст старше 60 лет;
  • интерстициальные заболевания легких;
  • сахарный диабет;
  • легкая степень почечной недостаточности;
  • легкая и умеренная анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения, нарушения костномозгового кроветворения;
  • значимые отклонения от нормы гематологических показателей, не связанные с ревматоидным артритом;
  • одновременное или предшествующее применение препаратов с гематотоксическим или иммуносупрессивным действием;
  • одновременное применение других нейротоксических препаратов.

Инструкция по применению Аравы: способ и дозировка

Таблетки Арава следует принимать внутрь, глотая целиком и запивая достаточным количеством жидкости. Прием пищи не влияет на эффективность препарата.

В начале лечения, как правило, назначают ударную дозу – по 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. Далее дозу снижают до 20 мг 1 раз в сутки, в случае плохой переносимости – до 10 мг.

Терапевтический эффект обычно развивается через 4 недели от начала терапии и может нарастать в течение последующих 4–6 месяцев.

Лечение длительное.

Побочные действия

  • со стороны пищеварительной системы: часто (>1/100, но < 1/10) – диарея, тошнота, боли в животе, поражение слизистой оболочки полости рта (например, изъязвление слизистой оболочки полости рта или афтозный стоматит), анорексия, рвота, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз (особенно аланинаминотрансферазы, реже – щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы); нечасто (> 1/1000, но < 1/100) – нарушения вкусовых ощущений; редко (> 1/10 000, но < 1/1000) – желтуха или холестаз, гепатит; очень редко (< 1/10 000) – панкреатит, тяжелые поражения печени (печеночная недостаточность или острый некроз печени; могут быть фатальными);
  • со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – повышение артериального давления;
  • со стороны нервной системы: часто – парестезия, головокружение, головная боль; нечасто – беспокойство; очень редко – периферическая невропатия;
  • со стороны дыхательной системы: редко – интерстициальные заболевания легких (в т. ч. интерстициальный пневмонит) с возможным летальным исходом;
  • со стороны системы кроветворения: часто – лейкопения (с количеством лейкоцитов в периферической крови > 2000/мкл); нечасто – небольшая тромбоцитопения, анемия; редко – эозинофилия, лейкопения (с количеством лейкоцитов в периферической крови < 2000/мкл), панцитопения; очень редко – агранулоцитоз;
  • со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна – разрыв сухожилий и тендосиновит (причинно-следственная связь с применением лефлуномида не установлена);
  • со стороны половой системы: частота неизвестна – незначительное снижение числа и подвижности сперматозоидов, концентрации спермы;
  • со стороны обмена веществ: часто – снижение массы тела, слабое повышение креатинфосфокиназы; нечасто – незначительная гипофосфатемия, слабая гиперлипидемия, гипокалиемия; частота неизвестна – гипоурикемия, незначительное повышение уровня лактатдегидрогеназы;
  • инфекционные и паразитарные заболевания: редко – тяжелые инфекции и сепсис, которые могут быть фатальными; возможно увеличение частоты возникновения ринита, бронхита и пневмонии;
  • доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: увеличивается риск малигнизации, особенно высок риск развития лимфопролиферативных заболеваний;
  • со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сухость кожных покровов, зуд, экзема, усиленное выпадение волос; очень редко – многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона; частота неизвестна – обострение псориаза, пустулезный псориаз, кожная красная волчанка;
  • аллергические реакции: часто – сыпь, в т. ч. легкая макулопапулезная; нечасто – крапивница; очень редко – васкулит (в т. ч. кожный некротизирующий), серьезные анафилактоидные и анафилактические реакции;
  • общие реакции: часто – астения.

Передозировка

Имеются данные о хронической передозировке у больных, принимавших лефлуномид в дозе, которая до 5 раз превышает стандартную суточную дозу. Известны также случаи острой передозировки у детей и взрослых. Преимущественно в данных ситуациях проявления нежелательных симптомов отсутствовали. Если же признаки передозировки Аравы все же наблюдались, они оказывались сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Среди наиболее часто встречавшихся нежелательных явлений – повышенная активность печеночных ферментов, боли в области живота, диарея, анемия и лейкопения.

В случае передозировки Аравы или проявлениях ее токсических свойств необходимо принять активированный уголь либо колестирамин для очищения организма. Эксперименты, в которых 3 здоровых добровольца принимали колестирамин внутрь по 8 г 3 раза в день в течение 24 часов, показали, что при этом содержание А771726 в плазме крови снижается приблизительно на 40% через 24 часа и на 49‒65% через 48 часов.

Также сообщается, что применение активированного угля в виде порошка, превращенного в суспензию, через желудочный зонд либо перорально (по 50 г через каждые 6 часов в течение 1 дня) снижает уровень активного метаболита А771726 в плазме крови на 37% через 24 часа и на 48% через 48 часов. Подобные процедуры «отмывания» можно проводить повторно по медицинским показаниям.

Исследования на пациентах, подвергавшихся хроническому амбулаторному перитонеальному диализу либо гемодиализу, подтверждают, что важнейший метаболит лефлуномида А771726 не может быть выведен из организма посредством диализа.

Особые указания

Арава может назначаться только после тщательного медицинского обследования пациента. Лечение должно проводиться под контролем специалиста, имеющего опыт терапии ревматоидного и псориатического артрита.

До начала лечения и регулярно во время приема Аравы (1–2 раза в месяц в первые 6 месяцев, далее – каждые 6–8 недель) необходимо контролировать показатели функции печени, проводить полный клинический анализ крови.

Более частый контроль гематологических показателей необходим в следующих случаях:

  • одновременное или предшествующее применение иммуносупрессивных препаратов или средств с токсическим воздействием на кровь либо прием указанных препаратов после окончания лечения без периода «отмывания»;
  • наличие в анамнезе отклонений со стороны крови;
  • наличие до начала лечения изменений в анализах крови, не связанных с воспалительными заболеваниями суставов.

Перед назначением Аравы все пациенты должны быть проверены на наличие туберкулеза, как активного, так и латентного. Во время лечения следует тщательно следить за состоянием пациентов с туберкулезом в анамнезе, т. к. высок риск его реактивации.

Перед началом терапии и периодически во время ее проведения следует контролировать артериальное давление, т. к. лефлуномид может способствовать его повышению.

Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании иммунизации после окончания лечения следует учитывать длительный период полувыведения лефлуномида.

В связи с риском развития таких нежелательных реакций со стороны нервной системы, как, например, головокружение, рекомендуется на период лечения воздержаться от вождения автомобиля и выполнения работ, требующих скорости реакций и концентрации внимания. Не следует употреблять алкоголь.

Из-за длительного периода полувыведения А771726 даже после прекращения лечения могут сохраняться или возникнуть серьезные побочные эффекты. В этом и других случаях, когда требуется быстро вывести из организма активный метаболит лефлуномида (например, в случае подозрения на тяжелые аллергические или иммунологические реакции), следует провести процедуру «отмывания» (иногда необходимо более длительное применение колестирамина или активированного угля).

Согласно инструкции, Арава противопоказана беременным и женщинам детородного возраста, которые планируют беременность или не могут пользоваться надежными методами контрацепции. Лечение может быть начато только после исключения беременности.

После окончания терапии женщинам нельзя беременеть до тех пор, пока плазменная концентрация активного метаболита А771726 остается выше 0,02 мг/л. При этом следует иметь в виду, что его концентрация может оставаться высокой в течение длительного времени – до 2 лет. Если такой период ожидания кажется необоснованным, можно провести процедуру «отмывания»: колестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней, либо 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 раза в сутки в течение 11 дней. Однако колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию пероральных противозачаточных препаратов, поэтому в период «отмывания» следует использовать альтернативные методы контрацепции.

Мужчины также должны быть предупреждены о возможном неблагоприятном влиянии лефлуномида на сперматозоиды и о необходимости использовать во время лечения надежные способы контрацепции.

Применение при беременности и лактации

Клинические исследования по изучению воздействия лефлуномида на организм беременных женщин не проводились. Однако эксперименты по введению Аравы животным (кролики, крысы) доказали наличие тератогенного действия, поэтому препарат может негативно воздействовать на плод у человека.

Назначение лефлуномида противопоказано беременным либо женщинам репродуктивного возраста, не использующим надежные методы контрацепции при лечении Аравой и какое-то время после завершения терапии. До начала приема лекарственного средства следует убедиться в отсутствии беременности.

Пациентки должны быть проинформированы, что при задержке менструации либо наличии каких-либо других признаков, позволяющих предположить беременность, они должны незамедлительно сообщить об этом лечащему врачу, который назначит тест на беременность. В случае положительного результата специалист обязан обсудить с пациенткой возможные риски, которым подвергается плод во время данной беременности. Допускается, что быстрое снижение концентрации А771726 в плазме крови посредством описанной ниже процедуры выведения Аравы позволит при первой задержке менструации снизить выраженность воздействия лефлуномида на плод.

При случайном приеме препарата в I триместре беременности у больных с ревматоидным артритом, которое сопровождалось быстрой отменой Аравы и проведением процедуры «отмывания» с помощью колестирамина, существенные пороки развития были обнаружены у 5,4% живых новорожденных по сравнению с 4,2% таковых в группе женщин с ревматоидным артритом, не проходивших курс лечения Аравой, и 4,2% таковых в группе здоровых беременных женщин, не принимавших препарат.

Пациенткам, которые принимают лефлуномид и стремятся забеременеть, рекомендуется пройти через одну из указанных ниже процедур для того, чтобы быть уверенными, что плод не будет подвергаться воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольный уровень составляет менее 0,02 мг/л), поскольку, согласно имеющимся сведениям, содержание активного метаболита в плазме крови менее 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) обеспечивает минимальный тератогенный риск.

Предполагается, что содержание А771726 в плазме крови может превышать 0,02 мг/л на протяжении длительного периода. Считается, что его концентрация уменьшается до значений менее 0,02 мг/л примерно через 2 года после завершения курса лечения Аравой.

Первый раз содержание А771726 в плазме крови определяется по истечении двухлетнего срока ожидания. После этого измерение необходимо провести повторно как минимум через 14 суток.

Процедура «отмывания» после прекращения терапии Аравой выглядит следующим образом: колестирамин в дозе 8 г назначают 3 раза в сутки на протяжении 11 суток. Альтернативой является прием активированного угля, измельченного до порошкообразного состояния, в дозе 50 г, который назначают 4 раза в сутки на протяжении 11 суток.

Независимо от вида процедуры «отмывания» специалисты советуют провести проверку с помощью как минимум двух отдельных тестов с минимальным интервалом в 14 суток и подождать как минимум 1,5 месяца с того момента, как содержание А771726 будет впервые составлять менее 0,02 мг/л, и до момента оплодотворения.

Пациентки детородного возраста должны быть проинформированы о том, что им необходимо подождать как минимум 2 года после отмены лефлуномида и только после этого пытаться забеременеть. Если данный период ожидания с использованием надежных способов контрацепции представляется необоснованным, врач может посоветовать прибегнуть к процедуре «отмывания» для профилактики пороков развития у плода. И активированный уголь, и колестирамин могут изменять абсорбцию прогестагенов и эстрогенов, поэтому пероральные противозачаточные средства высокой надежности не гарантируют 100% защиту от беременности в период «отмывания» посредством активированного угля либо колестирамина. Поэтому следует применять альтернативные методы контрацепции.

Экспериментальные исследования на животных подтвердили, что лефлуномид либо его метаболиты проникают в грудное молоко. Поэтому в период лактации назначение Аравы противопоказано.

В зависимости от важности терапии для матери принимается решение о продолжении грудного вскармливания либо начале лечения Аравой, при котором кормление грудью отменяют.

При нарушениях функции почек

У больных с почечной недостаточностью легкой степени коррекция дозы Аравы не требуется.

Применение в пожилом возрасте

У пациентов старше 65 лет отсутствует необходимость в коррекции дозы Аравы.

Лекарственное взаимодействие

Возможные реакции взаимодействия в случае одновременного применения Аравы с другими лекарственными средствами:

  • метотрексат: 2-3-кратное повышение активности печеночных ферментов в крови;
  • гепатотоксичные препараты и вещества (в т. ч. этанол), гематотоксичные и иммуносупрессивные средства: усиление побочных эффектов;
  • варфарин: повышение протромбинового времени;
  • рифампицин: увеличение концентрации активного метаболита А771726 в крови;
  • транспортирующие органические анионы полипептиды В1 и В3 (ОАТР1В1/В3), субстраты BCRP, субстраты ОАТ3 (кетопрофен, индометацин, ципрофлоксацин, зидовудин, метотрексат, циметидин, фуросемид, бензилпенициллин, цефаклор), препараты, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP2C8 (репаглинид, пиоглитазон, росиглитазон, паклитаксел): увеличение средних значений их плазменных концентраций;
  • препараты, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP1A2 (кофеин, теофиллин, тизанидин, алосетрон, дулоксетин): снижение их концентрации и, как следствие, эффективности.

В настоящее время нет данных в отношении одновременного применения лефлуномида с азатиоприном, пеницилламином и другими иммунодепрессантами (за исключением метотрексата), препаратами золота (внутримышечно или перорально), противомалярийными средствами, используемыми в ревматологии (к примеру, хлорохином, гидроксихлорохином). Риски, связанные с проведением такого комплексного лечения, особенно длительного, неизвестны. Однако подобного рода терапия может привести к развитию дополнительной или синергичной токсичности, поэтому комбинации Аравы с другими базисными препаратами нежелательны.

Одновременное или недавно предшествующее применение потенциально миелотоксичных агентов может привести к повышенному риску развития нарушений со стороны системы крови.

Аналоги

Аналогами Аравы являются: Лефно, Лефлютаб, Лефлуномид, Програф, Селлсепт, Солирис.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Араве

Согласно отзывам, Арава оказывается действенным препаратом при лечении ревматоидного артрита, тормозя прогрессирование заболевания. Разрушение суставов приостанавливается, однако во время лечения возможно появление незначительных болевых ощущений в них, а также отеков в жаркое время года.

Сообщается о частых проявлениях побочных эффектов при приеме Аравы, среди которых преобладают диарея и выпадение волос, но данные симптомы исчезают в течение определенного периода времени.

Цена на Араву в аптеках

Приблизительная цена на Араву дозировкой 10 мг составляет 3058−3367 рублей, а дозировкой 20 мг – 3808−4111 рублей (в упаковку входит 30 таблеток).

Арава 20

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *