Препарат Афинитор 10 мг 30 шт (Эверолимус) NOVARTIS PHARMA STEIN, AG

Описание

Вы можете получить консультацию о препарате Афинитор Эверолимус по телефону +7 (495) 203-55-12, а также купить его с доставкой в Москву, или другой город России!!

Препарат Эверолимус преимущественно белого, немного желтоватого цвета, присутствует надпись «NVR» и «5», что означает 5 миллиграмм или «UHE», что означает 10 миллиграмм на обратной стороне, носит продолговатую форму и плавные края.

Фармакологическое действие: Противоопухолевое.

Показания:

Почечно – клеточная карцинома, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, общепринятый рак молочной железы в сочетании с ингибитором ароматазы.

Противопоказания:

  • интенсивная гиперестезия к Эверолимус;

  • явная деструкция работы печени;
  • время вынашивания ребенка, грудной прикорма;
  • возрастная категория.

Everolimus не стоит употреблять людям с исключительными унаследованными нарушениями, которые сопряжены с нетерпимостью галактозы.

Употребление Афинитора может задерживать процесс заживления ран. Нужно быть осмотрительным при назначении препарата больным перед операциями.

Побочный эффект:

Афинитор может вызвать: болезнь полости рта, кожные высыпания, утомляемость, неконтролируемое испражнение, резкий упадок веса, тошноту, рвоту, кашель, сухость кожи, кровотечения из носа, чесотку и удушье.

Применение и дозировка:

Эверолимус нужно принимать по 1 таблетке в день. Принимать препарат можно безотносительно по отношению к приему пищи. Запивать нужно водой. Жевать и раскалывать лекарство запрещено. Подбирает дозировку лечащий врач, который имеет опыт в лечении подобного рода недугов.

В случае если больной не в состоянии сам сглотнуть таблетку, то ее следует измельчить и размешать в тридцати миллилитрах воды и затем выпить. После налить воды в ту же емкость и тоже выпить, чтобы доза стала полноценной.

Переносимость Afinitor 10 mg зависит от физического пребывания пациента, а также от специфики его болезни.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 29 C, в родной упаковке и в недосягаемом для детей месте.

Купить Афинитор 10 мг можно у нас. Как дополнительную услугу, мы можем предоставить вам доставку, если по какой-то причине, вы не можете до нас добраться. Отправка недорогая.

Афинитор Эверолимус является одним из лучших препаратов для лечения онкологии в России. Поэтому, цена данного препарата относительно дорогая, что обуславливает его эффективность.

Афин

Афин — является штатным антидотом для фосфорорганических веществ, которые являются необратимыми ингибиторами холинэстеразы, и входит в состав ряда аптечек и комплектов для оказания медицинской помощи. В частности в состав аптечек АИ-1 и АИ-2. Упаковывается в шприц-тюбик с красным колпачком. В состав данного антидота входят центральные м-, н-холинолитики и фенамин. При поражении ФОС легкой степени тяжести вводится 1 мл антидота, при средней степени тяжести 2 мл, при тяжелой и крайне тяжелой 2 мл и через час еще 1 мл, через час введение 1 мл можно повторить, но суммарная доза афина не должна превышать 5 мл.

Механизм защитного действия препарата основан на входящем в его состав холинолитике, вызывающим обратимый паралич холинорецепторов, и таким образом препятствующим действию фосфорорганических отравляющих веществ.

Афин временно блокирует холинэргические рецепторы, чтобы у человека, получившего дозу ФОВ, не проявились симптомы отравления. В результате в организме заблокированы два важных звена, необходимых для нормальной жизнедеятельности — холинорецепторы и сама холинэстераза, но — организм жив и есть время для приёма реактиватора холинэстеразы, чтобы полностью избавиться от последствий отравления. Рекомендуется изонитрозин или 2-ПАМ.

Изонитрозин является третичным амином, хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и ослабляет или полностью устраняет проявления отравления, связанные с ингибированием ацетилхолинэстеразы под влиянием ФОС как в периферических, так и в центральных холинергических синапсах.

При парентеральном введении изонитрозин быстро всасывается в кровь, а после внутримышечного введения накапливается в крови в максимальных концентрациях через 15—20 мин.

Назначают, как правило, в комбинации с атропином или другими холиноблокирующими средствами.

Действие

Действие наступает практически мгновенно и продолжается несколько часов. Побочные эффекты — галюцинации и потеря памяти во время действия, неосознавание своих действий, что может привести к непредсказуемым последствиям.

Литература

  • Эдуард Петрович Петренко Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита. Учебное пособие. — Фолиант, 2004.
  • Малая медицинская энциклопедия. — Медицинская энциклопедия. — Москва, 1991—96.
  • Первая медицинская помощь. — Большая Российская Энциклопедия. — Москва, 1994.
  • Энциклопедический словарь медицинских терминов. В 3-х томах / Главный редактор Б. В. Петровский. — Москва: Советская энциклопедия, 1982. — 1424 с. — 100 000 экз.

Клиническая эффективность Афинитора® (эверолимус) при раке почки и других злокачественных опухолях

С достижением к середине 2000-х гг. пределов эффективности химиотерапии злокачественных опухолей возникла потребность в новых подходах к лекарственному лечению.
С этого времени самым активным образом стали исследоваться препараты, условно объединяемые термином «таргетная терапия» и разработанные на основании накопленных данных об особенностях биологии опухолевой клетки, путях сигнальной трансдукции и данных генетических исследований.
Так, была установлена роль рецепторов семейства erB, факторов ангиогенеза и пролиферации для роста и развития опухолей. Таблица 1. Эффективность препаратов с антиангиогенной активностью в терапии метастатического рака почки Рис. 1. Время до прогрессирования у больных, получавших во 2-й линии терапии Афинитор против плацебо Таблица 2. Побочные эффекты Афинитора и плацебо при терапии 2-й линии метастатического рака почки

Одним из важнейших метаболических путей для опухолевой прогрессии является сигнальный каскад PI3K/Akt/mTOR, отвечающий за усиление пролиферативной и проангиогенной активности. В опухолевых клетках часто наблюдается повышенная активность сигнального пути PI3K/Akt, что приводит к активации mTOR (мишень к рапамицину у млекопитающих) – ключевого сигнального белка, контролирующего скорость трансляции белков.

Белок mTOR обладает высокой молекулярной массой (289 кДа) и относится к классу серин-треониновых протеинкиназ. В клетках этот белок обнаруживается в виде двух функционально различных комплексов – mTORС-1 и mTORС-2. Открытие комплекса белков mTOR произошло в результате изучения механизма действия рапамицина (сиролимуса) – антибиотика, относящегося к классу макролидов и используемого в трансплантологии в качестве иммуносупрессора. Было отмечено, что рапамицин подавляет пролиферативную активность не только клеток лимфоидного ряда, но и многих других тканей, в том числе и опухолевых. Проведенные исследования показали, что рапамицин образует в клетке комплекс с белком FKBP-12, подавляющий активность mTORС-1, что приводит в конечном итоге к снижению пролиферативной активности и процессов ангиогенеза.

Поскольку рапамицин, несмотря на потенциальную противоопухолевую активность, является достаточно токсичным препаратом, были созданы его аналоги (рапалоги), два из которых были успешно исследованы при раке почки (темсиролимус и эверолимус) и других опухолях. Подробно особенности сигнального пути PI3K/Akt/mTOR и механизмы действия рапамицина и рапалогов были рассмотрены Н.В. Жуковым и М.А. Красильниковым .

Лекарственная терапия рака почки в период с начала 1980-х до середины 2000-х представляла собой исключительно лечение цитокинами (интерферон (ИФН) и интерлейкин-2), применение которых обеспечивало время до прогрессирования от 3 до 5 мес. и общую продолжительность жизни от 7 до 17 мес. . При метаанализе 4 исследований по сравнению терапии ИФН с другими видами лечения было показано, что объективный эффект наблюдался у 12,5% больных (против 1,5% при других видах терапии), также было отмечено увеличение 1-летней выживаемости. Сходные данные были продемонстрированы и при применении интерлейкина-2 .

Необходимо отметить, что на показатели эффективности при метастатическом раке почки может влиять спонтанная регрессия опухоли (полные и частичные ремиссии) примерно у 7% больных , а также проведенная нефрэктомия . Эффективность традиционной химиотерапии при раке почки не была подтверждена. Таким образом, в лекарственной терапии рака почки к середине 1990-х гг. наблюдалось отсутствие прогресса. С появлением препаратов, влияющих на неоангиогенез, отмечен значительный прогресс в лекарственной терапии метастатического рака почки. С 2005 г. были разрешены к применению 4 препарата, 3 из которых представляют ингибиторы тирозинкиназ рецепторов VEGF (сунитиниб, сорафениб и пазопаниб) и бевацизумаб (в сочетании с интерфероном-2α), действующий непосредственно на VEGF (табл. 1).

Другой значимой мишенью лекарственной терапии рака почки оказался рассмотренный выше метаболический путь PI3K/Akt/mTOR. В 2007 г. G. Hudes и соавт. опубликовали результаты исследования темсиролимуса (25 мг, в/в, еженедельно) в 1-й линии терапии рака почки в сравнении с интерфероном-2α (3–18 млн ЕД 3 раза в неделю) у 626 больных, 74% которых имели промежуточный или плохой прогноз по критериям MSKCC. Были продемонстрированы увеличение времени до прогрессирования с 3,1 до 5,5 мес., общей выживаемости с 7,3 до 10,9 мес. и увеличение частоты объективного ответа с 4,8 до 8,6%. Таким образом, была показана значимость подавления активности mTOR.

Другим рапалогом, продемонстрировавшим свою активность при раке почки, стал Афинитор (эверолимус). В предклинических исследованиях и в I фазе клинических исследований была установлена доза эверолимуса, эффективно подавлявшая активность mTOR, – 5–10 мг ежедневно. В исследовании I фазы, в которое были включены 147 больных, Афинитор применялся еженедельно (20 мг, 50 мг или 70 мг) или ежедневно в дозе 5 мг или 10 мг. По результатам исследований для дальнейшего изучения была рекомендована доза 10 мг ежедневно или 50 мг еженедельно. Из 12 пациентов с метастатическим раком почки у одного была отмечена частичная ремиссия и еще у 6 – стабилизация более 6 мес. .

В исследование II фазы был включен 41 больной, большинство (83%) из них ранее получали терапию цитокинами. Частичная ремиссия была установлена у 14% больных, а стабилизация более 6 мес. – у 57%. Медиана времени до прогрессирования составила 11,2 мес., общая выживаемость от момента начала терапии – 22,1 мес. . Основными проявлениями токсичности были анорексия, тошнота, диарея, стоматит и пневмонит. У 7 (18%) больных в связи с пневмонитом 3-й степени потребовалось снижение дозы на 7–14-й дни; впоследствии у четырех из этих пациентов доза была повышена до начальной без повторных осложнений. Было отмечено также отклонение 3-й степени уровня АЛТ (10%), ЩФ (8%), гипергликемии (8%) и тромбоцитопении (8%).

Столь успешные результаты позволили начать исследование III фазы эффективности эверолимуса во 2-й линии терапии у больных метастатическим раком почки в сравнении с плацебо (RECORD 1) . Поскольку ко времени начала исследования уже были зарегистрированы показания для сунитиниба или сорафениба в 1-й линии, в исследование включались больные, ранее получавшие эти препараты. Это было первое рандомизированное исследование активности препарата после прогрессирования опухоли на фоне антиангиогенных лекарств.

В исследовании больные были рандомизированы в соотношении 2:1 на группы терапии Афинитором 10 мг ежедневно (n = 272) и плацебо (n = 138). При оценке эффекта было убедительно показано увеличение времени до прогрессирования с 1,9 мес. до 4,0 мес. Согласно обновленным в 2009 г. данным , медиана времени до прогрессирования составила 4,9 мес. против 1,9 мес. (рис. 1), также было продемонстрировано увеличение общей продолжительности жизни (при исключении из анализа больных группы плацебо, получавших после прогрессирования Афинитор) с 10,0 мес. до 14,8 мес. Важно отметить, что эффект наблюдался независимо от категории риска по MSKCC.

В целом переносимость Афинитора была удовлетворительной, особенно учитывая ранее проведенное лечение (табл. 2).

Таким образом, основными побочными эффектами являлись подавление пролиферации и дифференцировки клеток лимфоцитарного ряда и связанных с этим инфекций, пневмонит, а также поражение слизистой полости рта. При исключении инфекционной природы изменений в легких эффективным оказывалось назначение кортикостероидов.

При оценке активности Афинитора в группах пациентов, получавших ранее в 1-й или 2-й линии терапии ингибиторы тирозинкиназ, было показано, что медиана времени до прогрессирования у больных, получавших ранее только 1 линию лечения, составила 5,42 мес. против 3,78 мес. .

На основании полученных результатов Афинитор был разрешен для применения у этой группы больных в России, США и Европе.

Далее было проведено открытое исследование расширенного доступа REACT, в которое были включены в общей сложности 1367 больных раком почки после прогрессирования на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназ . Наиболее часто встречавшимися побочными эффектами 3–4-й степени были анемия (13,4%), слабость (6,7%), одышка (6,4%). В целом в исследовании была подтверждена частота встречаемости побочных эффектов.

Вслед за терапией 2-й линии было начато исследование Афинитора в 1-й линии в сочетании с бевацизумабом в сравнении с одним из стандартов лечения – бевацизумаба и интерферона (RECORD 2). Предусматривается включение 360 больных, ранее не получавших системного лечения по поводу рака почки, которые будут рандомизированы на группу терапии Афинитором 10 мг/день постоянно в сочетании с бевацизумабом 10 мг/кг каждые 2 недели и группу лечения бевацизумабом 10 мг/кг каждые 2 недели и интерфероном-α2 (максимальная доза 3 млн ЕД п/к 3 раза в неделю) .

Эффективность Афинитора была подтверждена в исследованиях у больных нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (pNET).

Было проведено 3 исследования (RADIANT – 1, 2 и 3 соответственно).

В исследовании II фазы RADIANT-1 были оценены больные, получавшие ранее аналоги соматостатина или химиотерапию по поводу метастатической нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы (n = 115). Эти пациенты получали Афинитор 10 мг/день. Вторая группа больных, не получавших ранее аналоги соматостатина (n = 45), получали терапию Афинитором 10 мг/день в сочетании с Сандостатином ЛАР. При оценке эффективности в 1-й группе было отмечено 9,6% частичных ремиссий, у 67,8% больных наблюдалась стабилизация болезни. Медиана времени до прогрессирования составила 9,7 мес. Во 2-й группе было зафиксировано 4,4% частичных ремиссий и 80% стабилизаций. Медиана времени до прогрессирования составила 16,7 мес.

Параллельно было проведено исследование активности Афинитора в сочетании с Сандостатином ЛАР против монотерапии Сандостатином ЛАР у пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта (RADIANT-2) . Больные (n = 429) получали обычную дозу Афинитора и Cандостатин ЛАР 30 мг в/м каждые 28 дней или только Сандостатин ЛАР в той же дозе. При оценке эффективности медиана времени до прогрессирования составила 16,4 мес. против 11,3 мес., что соответствовало снижению риска прогрессирования на 23% (р = 0,026). Наиболее частыми побочными эффектами (в основном 1–2-й степени) были стоматит, сыпь, слабость и диарея. Побочные эффекты 3–4-й степени отмечались у более 5% больных и включали стоматит, слабость, диарею, инфекции и гипергликемию.

В исследовании RADIANT-3 оценивалась эффективность терапии эверолимусом у больных метастатическими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы с прогрессированием на фоне химиотерапии или терапии аналогами соматостатина. Больные были рандомизированы на группы терапии Афинитором 10 мг/день (n = 207) или плацебо (n = 203).

При оценке эффективности было показано значительное увеличение времени до прогрессирования при применении Афинитора (с 4,6 мес. до 11,0 мес., р

На основании проведенных исследований Афинитор был зарегистрирован в мае 2011 г. для терапии нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы.

Выше была представлена только малая часть успешно завершенных исследований Афинитора, общее число которых составило более 200 при самых различных локализациях опухолей, в сочетании как с препаратами химио- или таргетной терапии, так и с лучевой терапией.

При раке молочной железы Афинитор был оценен в неоадъювантном режиме в сочетании с летрозолом в сравнении с монотерапией летрозолом . В исследование были включены 270 больных с операбельным гормоночувствительным раком молочной железы, у которых в течение 4 мес. перед операцией проводилась терапия летрозолом 2,5 мг/день с Афинитором 10 мг/день или без него; клинический эффект отмечался у 68,1% и 59,1% соответственно. Также было показано, что добавление к терапии Афинитора значимо снижало экспрессию рецепторов прогестерона, циклина D1, вызывало выраженное снижение активности фосфорилированных форм белка S6. Значимое снижение пролиферативной активности, оцененной Ki67, отмечалось у 57% пациентов в группе, получавшей Афинитор и летрозол, против 30% в группе больных, получавших только летрозол.

В другом исследовании I–II фазы оценивалась активность Афинитора в сочетании с трастузумабом у больных, резистентных к трастузумабу . В исследование были включены 47 больных с HER2-позитивным раком молочной железы, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне терапии трастузумабом. Больные получали Афинитор 10 мг/день в сочетании с трастузумабом 8–6 мг/кг каждые 3 недели. У 83% больных были метастазы в висцеральные органы. 38% пациентов имели отрицательный статус по рецепторам эстрогена/прогестерона. При оценке эффективности было установлено, что у 15% больных отмечена частичная ремиссия и еще у 19% – стабилизация более 6 мес. Медиана времени до прогрессирования составила 3,4 мес.

В исследовании F. Andre и соавт. также была оценена способность Афинитора к преодолению резистентности опухоли к проводимой терапии. В исследование активности Афинитора, паклитаксела и трастузумаба были включены 33 больных с HER2-позитивным раком молочной железы, из них 31 был резистентен к таксанам и 32 – к трастузумабу. Ранее пациенты получили в среднем 2 линии химиотерапии. Общая эффективность составила 44%. Контроль болезни в течение 6 и более месяцев отмечен у 74%. Медиана времени до прогрессирования составила 34 недели.

Таким образом, есть основания предполагать, что при раке молочной железы применение Афинитора позволяет преодолеть лекарственную резистентность к трастузумабу и химиотерапии.

При немелкоклеточном раке легкого также были проведены несколько исследований.

J.-C. Soria и соавт. оценили активность Афинитора в монотерапии у больных, ранее получавших химиотерапию с ингибиторов EGFR или без них. В исследование были включены 85 больных, из которых 42 ранее получали только химиотерапию и остальные 43 – химиотерапию и ингибиторы EGFR. Общий эффект составил 4,7% (7,1% и 2,3% в соответствии с ранее проведенным лечением). Медиана времени до прогрессирования составила 2,6 мес. и 2,7 мес. соответственно.

Кроме того, было проведено 2 исследования эффективности комбинации Афинитора с эрлотинибом или с доцетакселом у ранее получавших лечение больных.

В первое исследование были включены 133 больных, получавших Афинитор и эрлотиниб и монотерапию эрлотинибом во 2-й и более линии лечения. Контроль болезни в течение 3 мес. был отмечен у 39,4% против 28,4%, а медиана времени до прогрессирования составила 2,9 мес. против 2 мес. соответственно.

В другом исследовании Афинитор 10 мг/день изучался в комбинации с доцетакселом 60 мг/м2. В исследование были включены 23 больных. Медиана времени до прогрессирования составила 2,3 мес., в то время как медиана общей выживаемости – 12 мес. У 3 больных был зафиксирован частичный эффект, еще у 13 – стабилизация болезни.

Ранее была показана способность Афинитора восстанавливать чувствительность опухолевых клеток к антителам-ингибиторам EGFR .

B. Myre и соавт. исследовали активность Афинитора в комбинации с иринотеканом 125 мг/м2 в 1-й и 8-й дни и цетуксимаба в еженедельном режиме у 28 больных, имевших прогрессирование на фоне лечения оксалиплатин- и фторпиримидин-содержащими режимами. При оценке эффективности была зафиксирована 1 полная ремиссия, 2 частичные ремиссии и у 9 – стабилизация из 19 оцененных больных. Таким образом, контроль болезни был отмечен у 63% больных.

A.R. Townsend и соавт. анонсировали исследование активности комбинации Афинитора 5 мг/день в сочетании с иринотеканом 200 мг/м2 и панитумумабом 6 мг/ кг у 50 больных с нативным типом KRAS.

Другим препаратом таргетной терапии метастатического колоректального рака является бевацизумаб – ингибитор VEGF.

I. Altomare и соавт. у больных, ранее получавших бевацизумаб и всю активную химиотерапию, исследовали комбинацию Афинитора 10 мг/день и бевацизумаба 10 мг/кг каждые 2 недели. Несмотря на то что не было отмечено полных или частичных ремиссий, у 46% больных была отмечена стабилизация болезни в течение 6,1 мес.

Оценивая приведенные выше результаты исследований, можно сделать вывод о том, что применение ингибиторов m-TOR, в частности, Афинитора, является весьма перспективным как в монотерапии, так и в различных комбинациях. Афинитор успешно зарекомендовал себя при таких заболеваниях, как рак почки и нейроэндокринные опухоли. При других заболеваниях эффективность Афинитора продолжает изучаться в исследованиях I–II фазы. При этом показана сравнительно хорошая переносимость Афинитора как в монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами.

Афинитор — противоопухолевый препарат, является ингибитором протеинкиназы.
Активное вещество препарата Афинитор — эверолимус — является ингибитором передачи пролиферативного сигнала.
Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORC1 сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Комплекс mTORC1 является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части PI3K/AKT-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве раковых опухолей человека. Эверолимус проявляет свою активность за счет высокоаффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс FKBP12–эверолимус связывается с mTORC1, ингибируя его способность к передаче сигналов.
Сигнальная функция mTORC1 реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6(S6K1) и фактор элонгации эукариотных клеток — 4Е-связывающий белок (4Е-ВР). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORC1 нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных протеинов, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста — СЭФР).
Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. У пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком, прогрессирующим после предшествующей терапии ингибиторами тирозиновых киназ и/или цитокинами, эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти больных на 67%. При применении препарата выживаемость больных без прогрессирования заболевания составила 4,9 мес. В течение 6 мес у 36% больных, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивали влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).
Фармакокинетика
Cmax эверолимуса в крови после приема препарата внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) достигается через 1–2 ч. Cmax при приеме от 5 до 10 мг препарата ежедневно или еженедельно изменяется пропорционально дозе. При приеме эверолимуса в дозах 20 мг в неделю и выше возрастание Cmax происходит менее чем пропорционально дозе, однако значения AUC увеличиваются пропорционально дозе при приеме от 5 мг до 70 мг препарата. При приеме эверолимуса в дозе 10 мг пища с высоким содержанием жиров уменьшала AUC и Cmax препарата соответственно на 22 и 54%. Пища с низким содержанием жиров снижала AUC и Cmax на 32% и 42%, соответственно. Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации препарата.
Процентное отношение количеств эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73% . Количество эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его количества в крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови больных раком, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связывание с белками плазмы крови равняется примерно 74% как у здоровых испытуемых, так и у пациентов с умеренно нарушенной функцией печени.
В экспериментальных исследованиях было показано, что после в/в введения проникновение эверолимуса через ГЭБ зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса ГЭБ, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через ГЭБ продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.
Эверолимус является субстратом CYP3A4 и P-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Поэтому принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.
После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.
Показания к применению:
Показаниями к применению препарата Афинитор являются: распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии.
Способ применения:
Афинитор следует принимать 1 раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после небольшого количества пищи, не содержащей жира. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или дробить.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
Рекомендуемая доза Афинитора составляет 10 мг 1 раз в сутки. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений следует снизить дозу Афинитора до 5 мг/сут и/или временно прекратить терапию препаратом.
При применении одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и Р-ГП дозу Афинитора следует снизить до 5 мг/сут. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений у больных, получающих препарат одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и Р-ГП, дозу Афинитора необходимо уменьшить до 5 мг/сут через день.
При одновременном применении эверолимуса с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-ГП доза препарата может быть повышена по решению врача постепенно с 10 мг/сут до 20 мг/сут (величина пошагового увеличения дозы — 5 мг).
Предполагается, что при назначении Афинитора в дозе 20 мг одновременно с сильными индукторами CYP3A4 или Р-ГП не будет наблюдаться снижение AUC препарата (однако это не подтверждено клиническими данными). При прекращении терапии сильными индукторами CYP3A4 или Р-ГП Афинитор следует назначать в дозе, в которой пациент принимал его до начала лечения сильными индукторами CYP3A4 или Р-ГП.
Пациенты в возрасте ≥65лет: коррекция дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушениями функции почек: коррекция дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушениями функции печени: у больных с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации Child-Pugh) дозу Афинитора следует снизить до 5 мг в день.
Побочные действия:
При применении препарата Афинитор наиболее частыми нежелательными явлениями (частота ≥10%) являлись стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, астения, диарея, анорексия, тошнота, воспаление слизистых оболочек, рвота, кашель, периферические отеки, инфекции, сухость кожи, кровотечения из носа, зуд и одышка. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) 3–4 степени тяжести (частота ≥2%) были: инфекции, стоматит, повышенная утомляемость и пневмонит.
При применении препарата частота отказа от терапии из-за развития НЯ составляла 6%. В клинических исследованиях большинство НЯ, развивавшихся в результате применения препарата и плацебо, имели 1-ю или 2-ю степень тяжести.
НЯ 3-й или 4-й степени тяжести были отмечены у 39% больных, принимавших Афинитор.
Ниже представлены НЯ, возникавшие при использовании Афинитора® (10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), иногда (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), в т.ч. отдельные сообщения.
Со стороны органов кроветворения: очень часто — лимфоцитопения; анемия, тромбоцитопения, нейтропения.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — бессонница; иногда — потеря вкусовой чувствительности.
Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, отек век.
Со стороны ССС: часто — артериальная гипертензия, иногда — застойная сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — кашель, пневмонит, носовое кровотечение, одышка; часто — кровохарканье.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — анорексия, стоматит, диарея, тошнота, рвота, изменения вкуса; часто — сухость во рту, боль в животе, дисфагия, диспепсия.
Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — сыпь, сухость кожи, зуд; часто — ладонно-подошвенный синдром, эритема.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — повышение мочевыделения в дневное время (1,8%).
Со стороны эндокринной системы: часто — обострение имеющегося сахарного диабета; иногда — впервые выявленный сахарный диабет.
Нарушения метаболизма: очень часто — повышение концентрации холестерина, триглицеридов, глюкозы, креатинина, повышение активности АСТ, АЛТ, снижение концентрации фосфора в крови; часто — повышение концентрации билирубина в крови.
Прочие: очень часто — повышенная утомляемость, астения, периферические отеки, присоединение вторичных инфекций; часто — обезвоживание, боль в груди; иногда — медленное заживление ран, повышение температуры тела, снижение массы тела.
Также отмечались единичные случаи кровотечений различной локализации 1-й степени тяжести.
При применении эверолимуса отмечались случаи развития гиперчувствительности, проявляющейся анафилактическими реакциями, одышкой, приливами крови к лицу, болью в груди или ангионевротическим отеком (например, отек дыхательных путей и языка без или с нарушением дыхания).
В клинических исследованиях при применении препарата отмечалось развитие гипергликемии.
В клинических исследованиях при применении препарата отмечались случаи обострения вирусного гепатита В, включая летальный исход. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии.
Противопоказания:
Противопоказаниями к применению препарата Афинитор являются: повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных компонентов препарата; выраженные нарушения функции печени (класс С по классификации Child-Pugh) (отсутствие данных по эффективности и безопасности); беременность и период кормления грудью; детский возраст и подростковый возраст до 18 лет (отсутствие данных по эффективности и переносимости).
Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами P-гликопротеина (Р-ГП-насоса).
С осторожностью: следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП.
Афинитор не следует применять у пациентов с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Поскольку при применении производных рапамицина, включая Афинитор®, может замедляться процесс заживления ран, следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам перед хирургическими вмешательствами.
Беременность:
Препарат Афинитор противопоказан к применению в период беременности и грудного вскармливания.
Во время терапии препаратом Афинитор и минимум в течение 8 недель после завершения терапии пациенткам детородного возраста следует применять надежные способы контрацепции.
Нет данных о влиянии препарата Афинитор на фертильность мужчин и женщин, однако на основании результатов доклинических исследований можно сделать вывод, что терапия препаратом Афинитор может отрицательно сказаться на фертильности мужчин и женщин.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренно активным ингибитором P-гликопротеина (Р-ГП-насоса), обеспечивающего выделение из клеток многих лекарственных соединений. Поэтому на всасывание и последующее выведение эверолимуса могут влиять вещества, которые взаимодействуют с CYP3A4 и/или P-ГП.
In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора CYP3A4 и смешанного ингибитора CYP2D6.
Препараты, которые могут повысить концентрацию эверолимуса в крови
Концентрация эверолимуса в крови может повышаться при применении вместе с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP3A4 (уменьшение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (снижение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными ингибиторами CYP3A4 или Р-ГП (включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир и другие препараты с подобной активностью).
Системная биодоступность эверолимуса существенно возрастала (увеличение Cmax и AUC препарата соответственно в 4,1 и 15,3 раз) у здоровых испытуемых при совместном введении эверолимуса с кетоконазолом, являющимся сильным ингибитором CYP3A4 и Р-ГП.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами CYP3A4 (включая эритромицин, верапамил, циклоспорин, флуконазол, дилтиазем, ампренавир, фосампренавир или апрепитант) или Р-ГП. При применении вместе с умеренными ингибиторами CYP3A4 или Р-ГП дозу Афинитора следует снизить.
Системная биодоступность препарата у здоровых испытуемых возрастала при одновременном применении с:
— эритромицином (умеренно активный ингибитор CYP3A4 и Р-ГП; Cmax и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 2 и 4,4 раза);
— верапамилом (умеренно активный ингибитор CYP3A4 и Р-ГП; Cmax и AUC эверолимуса возрастали соответственно в 2,3 и 3,5 раза);
— циклоспорином (субстрат CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-ГП; Cmax и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 1,8 и 2,7 раза).
К другим умеренным ингибиторам CYP3A4 и Р-ГП, которые могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, относятся некоторые противогрибковые средства (например, флуконазол) и некоторые БКК (например, дилтиазем).
Препараты, которые могут снизить концентрацию эверолимуса в крови
Концентрация эверолимуса в крови может снижаться при применении вместе с препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (повышение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (увеличение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-ГП. При необходимости применения Афинитора® вместе с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-ГП (например, рифампицином или рифабутином) дозу препарата следует увеличить.
У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию рифампицином (600 мг/сут в течение 8 дней), при последующем применении эверолимуса в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса последнего и уменьшение Cmax на 58% и AUC — на 63%.
Другие сильные индукторы CYP3A4 также могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например, Зверобой продырявленный; ГКС: например, дексаметазон, преднизон, преднизолон; некоторые противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; препараты для лечения ВИЧ: эфавиренз, невирапин).
Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии
У здоровых добровольцев одновременное применение эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (не является субстратом CYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат CYP3A4) на клиренс эверолимуса.
In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм субстрата CYP3A4 — циклоспорина и являлся смешанным ингибитором субстрата CYP2D6 — декстрометорфана. Средняя стационарная Cmax эверолимуса при приеме соединения внутрь в дозе 10 мг в день или 70 мг в неделю более чем в 12–36 раз ниже значений Ki соединения по ингибирующему действию in vitro на CYP3A4 и CYP2D6. Поэтому влияние эверолимуса in vivo на метаболизм субстратов CYP3A4 и CYP2D6 маловероятно.
Другие виды взаимодействия, которые могут повлиять на концентрацию
Следует избегать одновременного применения Афинитора с грейпфрутами, грейпфрутовым соком и другими продуктами, влияющими на активность цитохрома Р450 и Р-ГП.
Вакцинация
Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения Афинитором вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.
Передозировка:
О случаях передозировки препарата Афинитор не сообщалось.
Лечение: в случае передозировки Афинитора необходимо обеспечить наблюдение за больным, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной.
Условия хранения:
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Форма выпуска:
Афинитор — таблетки 5 мг или 10 мг.
Упаковка: в блистере 10 шт.; в пачке картонной 3, 6 и 9 блистеров.
Состав:
1 таблетка Афинитор содержит активное вещество: эверолимус (стабилизированный 0,2% бутилгидрокситолуолом) 5 мг или 10 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза безводная — 143,75/287,5 мг; кросповидон — 50/100 мг; гипромеллоза — 45/90 мг; лактозы моногидрат — 4,9/9,8 мг; магния стеарат — 1,25/2,5 мг; бутилгидрокситолуол — 0,1/0,2 мг.
Дополнительно:
Лечение Афинитором следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
Во время терапии Афинитором и как минимум в течение 2-х месяцев после следует использовать надежные способы контрацепции.
До начала лечения Афинитором и периодически во время терапии препаратом следует контролировать функцию почек, включая измерения концентрации азота мочевины крови или содержания креатинина в сыворотке крови и проводить клинический анализ крови.
Неинфекционный пневмонит является класс-специфичным побочным эффектом производных рапамицина. При применении Афинитора также отмечались случаи развития неинфекционного пневмонита (включая интерстициальную болезнь легких). В ряде случаев наблюдались тяжелые формы заболевания (редко со смертельным исходом). Диагноз неинфекционного пневмонита следует предположить у больных при развитии таких неспецифических проявлений со стороны органов дыхания, как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, а также при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. Больным следует сообщать лечащему врачу о появлении любых новых или усилении имеющихся респираторных симптомов. Пациенты, имеющие только рентгенологические признаки неинфекционного пневмонита (при отсутствии клинически значимых симптомов), могут продолжать лечение Афинитором без изменения дозы препарата. Если симптомы пневмонита выражены умеренно, необходимо рассмотреть вопрос о временной приостановке терапии до исчезновения симптомов. Для купирования симптомов могут быть использованы ГКС. Лечение препаратом может быть возобновлено в дозе 5 мг/сут. При развитии выраженных симптомов неинфекционного пневмонита терапию Афинитором следует прекратить. В зависимости от конкретных клинических условий после излечения пневмонита терапия препаратом может быть возобновлена в дозе 5 мг/сут.
Афинитор обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у больных бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, в особенности вызываемых условно-патогенными микроорганизмами. У больных, принимавших Афинитор, были описаны местные и системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, а также грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, и вирусные инфекции, включая обострение вирусного гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (с развитием дыхательной или печеночной недостаточности) и иногда приводили к летальному исходу. Пациенты должны быть проинформированы о повышенном риске развития инфекций при применении Афинитора, быть внимательными к симптомам и признакам инфекций и при их появлении своевременно обращаться к врачу.
Пациентам с грибковыми инфекциями перед назначением Афинитора следует провести надлежащее лечение.
У больных, получавших лечение Афинитором, наблюдались изъязвления слизистой оболочки ротовой полости, стоматит и воспаление слизистой оболочки полости рта. В таких случаях рекомендуют местную терапию, однако следует избегать использования средств для полоскания полости рта, содержащих спирт или перекись водорода, поскольку их применение может ухудшить состояние. Противогрибковые средства следует использовать только в случае подтверждения грибковой инфекции.
До начала лечения Афинитором и периодически во время терапии препаратом следует контролировать содержание глюкозы в сыворотке крови натощак. До начала лечения Афинитором следует обеспечить оптимальный контроль уровня глюкозы в крови.
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами
Исследования влияния Афинитора на способность к вождению и работе с механизмами не проводились.

Афинитор отзывы

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *